作者：陈斌， 闫福华，南京大学医学院附属口腔医院，南京市口腔医院牙周病科

作为牙周组织的慢性炎症性疾病，牙周病累及全球约一半人口，是成年人失牙的主要原因，同时，与多种全身系统性疾病密切相关。牙周病与全身系统性疾病之间的联系及其机制研究持续被关注，近年来涌现大量新的高质量证据，为临床治疗和预防提供了新的视角，但仍有很多问题亟待进一步解决。因此，本文对牙周病和全身系统性疾病的联系进行阐述，并根据牛津大学循证医学中心的证据分级标准对其中关键证据与两者相关关系进行证据分级；分析牙周病影响全身系统性疾病的可能机制，明确提出两者联系的物质基础和具体途径的概念，以期总结牙周病和全身系统性疾病联系机制的共性问题；同时指出未来研究中需要注意的问题，并对未来研究的方向提出建议，以期推动牙周医学进步，并为公共卫生政策的制订提供参考。

1.　 牙周病对全身系统性疾病的影响

大量研究已证实牙周病和全身系统性疾病关系密切。其中，牙周病是糖尿病和心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的独立危险因素，证据最为充分；另外，牙周病还和类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、消化系统疾病尤其是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）等关系密切，本文将其归纳为证据相对充分的疾病；再次，牙周病还和不良妊娠结局、阿尔茨海默病、骨质疏松等多种全身疾病存在一定联系，但证据尚不充分。现分别简述如下。

1.1 证据充分的疾病

1.1.1 糖尿病　

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病， 2021年全球20～79岁人群的糖尿病患病率为10.5%（5.366 亿人），到2045 年这一比例将上升至12.2%（7.832亿人）。其中，中国糖尿病患者人数最多，约1.4 亿人，到2045 年这一数字将达到1.74 亿以上。2021 年全球与糖尿病相关的卫生支出估计为9 660亿美元，预计到2045年将达到10 540亿美元。大量研究显示，牙周炎是糖尿病的独立危险因素（A 级证据）。一项包含22 248 位非糖尿病志愿者的前瞻性队列研究显示，牙周炎患者的空腹血糖水平和高血糖的发生率均显著高于牙周健康者。

一项为期5年的队列研究显示，基线时牙周状态不佳和研究过程中牙周状态变差者的糖化血红蛋白A1c水平显著高于牙周健康者。另外，有充分的证据表明，与没有牙周炎者相比，伴有牙周炎的糖尿病患者会出现更严重的并发症。更重要的是，Meta分析的结果显示：牙周非手术治疗可以显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白水平。

以上结果提示：牙周炎可以加重糖尿病的进程，增加其并发症的出现率，而牙周治疗则可以改善血糖控制。另外，值得关注的是，以往的研究多显示牙周炎对糖尿病患者的血糖影响，但是，近年来的研究（包括笔者团队的研究）还显示牙周炎可以影响糖尿病的发生，这将牙周炎对糖代谢的影响扩大到健康人群，进一步提高了牙周健康的重要性，不仅为糖尿病的预防提供了新思路，也将为公共卫生政策的制订提供重要参考。

1.1.2　心血管疾病（CVD） 

2020 年在Journal of Clinical Periodontology 发布了关于牙周病和CVD相关关系的专家共识，该共识报道了由欧洲牙周病学联合会（European Federation of Periodontology，EFP）和世界心脏联合会（World Heart Federation，WHF）联合举办的研讨会会议内容，该研讨会更新了现有流行病学证据，这些证据表明牙周炎与CVD 之间存在显著关联。该共识基于最新的流行病学数据，提出并回答了以下问题：

①牙周炎患者患亚临床CVD的概率是否更高？流行病学研究显示：牙周炎患者有明显的内皮功能障碍，这可能提高患CVD 的风险，且抗牙周病原体抗体水平高与动脉粥样硬化斑块正向重塑程度较低存在关联（B级证据）。

②牙周炎患者患冠状动脉疾病、心肌梗死和其他冠状动脉事件的概率是否更高？一篇纳入6 项病例对照研究和队列流行病研究的Meta分析表明，与未患牙周炎者相比，临床确诊为牙周炎的患者首次发生冠状动脉疾病的风险更高。但由于人群特征和牙周炎定义的不同，各研究中的相对风险值存在差异（B 级证据）。

③牙周炎患者患脑血管疾病和中风的概率是否更高？ 一篇纳入3 项病例对照研究和队列研究的Meta 分析表明，临床诊断为牙周炎的患者首次发生脑血管事件风险增加（B级证据）。

另外，该共识还总结了最新的干预性研究数据， 但是，鉴于伦理、方法和经费方面的考虑，共识参与人员对在人群水平上进行一级预防的充分效能随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的可行性表示质疑。目前没有足够的证据来支持或反驳牙周治疗在预防或延缓动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD）事件方面的潜在益处。

有中等程度的证据表明，通过血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平以及内皮功能替代指标（肱动脉血流介导的舒张功能）的改善来评估，牙周治疗能降低机体低度炎症。中等程度的证据表明，牙周治疗对血脂水平没有影响，而有限证据表明，牙周治疗能降低动脉血压和僵硬度、亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）的风险，但对于凝血、内皮细胞活化和氧化应激等CVD 生物标志物的影响，证据不足。

1.2 　证据相对充分的疾病

1.2.1 类风湿性关节炎（RA） 

长期以来，多项横断面研究显示了牙周炎可能是RA的危险因素，但是，由于牙周炎和RA 具有很多共同危险因素，因此，很多学者对于两者之间是否存在因果关系持保留态度。但是，2017 年以来发表的多项干预性临床试验显示了牙周治疗可以改善RA 的相关指标，这提示牙周炎与 RA之间存在因果关系（B级证据）。2024年Periodontology 2000 发表的一篇综述对牙周炎和RA的关系进行了总结，并提出牙周病和RA 的流行病学关联的证据应从“最小”提升至“显著”。2024年Periodontology 2000 发表的另一篇综述在列举牙周病和全身疾病的相关关系时，甚至将RA 放在了糖尿病之前。

1.2.2 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 

一篇发表于2023 年的Meta 分析显示：在严格控制吸烟因素的情况下，牙周病不会增加COPD 及COPD 相关事件的风险。而另一篇发表于2021 年的Meta 分析则显示：牙周健康状况不佳可能与COPD患者的急性加重频率、住院率及生活质量之间存在关联，但该证据的确信程度为中到低，且因存在较高的偏倚风险而受限。但是，2024 年发表的一项RCT研究显示：牙周炎与COPD 独立相关，且是其一个重要的风险因素。

2024 年发表于Periodontology2000 的一篇综述认为牙周炎和COPD 的相关性比较明确，这与欧洲牙周病学联合会与欧洲全科医生协会/家庭医学学会共识报告摘要的结论一致：牙周炎与COPD、阻塞性睡眠呼吸暂停并发症独立相关，且牙周治疗与全身健康状况的改善有关（B级证据）。正如最近发表的一篇有关牙周炎和COPD 的文献计量学分析结论所述：关于牙周炎与COPD 的研究正在不断扩展，目前的研究重点在于探索风险因素和开展高质量的临床流行病学研究。

1.2.3 消化系统疾病

牙周病与多种消化系统疾病包括肝病和IBD相关，目前证据相对充分的是牙周炎和IBD 之间的关系（B 级证据）。横断面研究显示与未患牙周炎的健康对照组相比，牙周炎群体中IBD 的患病率更高。回顾性队列研究显示，牙周病患者罹患溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的风险是非牙周病患者的1.56 倍。2020 年发表的一篇Meta 分析结果显示：牙周炎患者罹患克罗恩病和UC 的比值比分别为3.64 和5.37。但是，由于IBD 患病受多种因素影响，笔者尚未检索到牙周治疗对IBD 影响的临床研究发表。

1.3 　证据有待完善的疾病

1.3.1 不良妊娠结局 

尽管许多前瞻性研究表明牙周病与各种不良妊娠结局之间存在正相关关系，但支持这一关系的证据仍然薄弱；大多数高质量的随机对照试验显示，妊娠第二期进行非手术牙周治疗并不能改善妊娠结局（B 级证据）。加拿大牙科卫生师协会的立场文章也据此指出牙周非手术治疗不能降低不良妊娠结局的风险，因此不支持牙周病与不良妊娠结局之间存在因果关系。但是，这些临床研究设计可能存在一定缺陷，详见下文“对未来研究的建议”。

1.3.2 阿尔茨海默病 

阿尔茨海默病患者的脑组织中可检出口腔来源的细菌，一项短期的临床研究显示牙周炎与阿尔茨海默病患者认知功能下降速度加快相关，这种关联独立于基线认知状态，并可能通过影响全身炎症而发挥作用，但是，仅有临床前研究支持其可能存在因果关系，尚无可靠的临床研究验证两者之间的因果关系。

1.3.3 骨质疏松 

观察性研究支持牙周炎可能是骨质疏松的危险因素，但缺乏两者因果联系的强有力证据（C 级证据）。值得注意的是，两者之间有可能通过交互作用基因和焦亡相关基因产生联系。

1.3.4 肿瘤 

关于牙周病与癌症风险相关性的流行病学研究大多表明：牙周病与整体癌症风险及某些特定类型的癌症存在正相关关系，横断面研究和纵向研究的结果通常与这一发现相一致（C级证据）。但缺乏两者之间因果联系的强有力的证据。

1.3.5 慢性肾炎 

一篇于2024年发表的Meta分析显示：在低偏倚风险亚组内或基于通过临床附着丧失定义的牙周炎的情况下，牙周炎与慢性肾炎患者全因死亡率和心血管死亡率增加的风险显著相关（C 级证据）。但牙周炎与其之间的因果联系尚待进一步验证。

2.　 牙周病对全身系统性疾病影响的机制

牙周病对不同疾病的影响程度并不相同。不仅如此，牙周病与全身系统性疾病之间的关联机制也非常复杂，笔者从物质基础和具体途径两方面进行阐述，以期总结共性问题，使牙周病和不同疾病之间的机制研究可以相互参考，从而推动有关牙周病对全身系统性疾病的影响机制研究。

2.1 牙周病和全身系统性疾病联系的物质基础

菌斑是牙周病的始动因素，而菌斑及其代谢产物和机体免疫系统之间的失衡则是牙周组织发生破坏的根本原因。换言之，牙周病的核心机制是细菌和由细菌引发的免疫反应。本文以这两方面为切入点，讨论牙周病对全身系统性疾病的影响。

2.1.1 细菌及其代谢产物 

全身健康的多个方面都与口腔生物膜中的细菌及其代谢产物有关，包括CVD、慢性肾脏病、糖尿病、肺部疾病、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、早产、勃起功能障碍、阿尔茨海默病和RA。牙周袋内的有害细菌及其代谢产物可以在炎症反应期间进入血液，并由此播散到身体的其他部位，产生全身效应。例如，大量来自于临床样本的研究结果显示动脉粥样硬化斑块中存在牙周致病菌，但是，这种作用可能是间接的，因为动脉粥样硬化斑块的微生物组构成与牙周袋内的微生物组构成完全不同，且只有在部分动脉粥样硬化斑块中才能检测到口腔细菌。

但值得注意的是，牙周炎确实可以影响动脉粥样硬化斑块中的微生物组构成。这些结果提示，口腔细菌可能会参与动脉粥样硬化斑块的发展。另外，牙周致病菌，例如牙龈卟啉单胞菌能够诱导血小板聚集，导致血栓形成。近年来，细菌细胞外囊泡（bacterial extracellular vesicles，bEVs）的作用也逐渐被重视，它是一类由细菌分泌和释放的囊泡状结构，含有多种生物活性分子，这些成分可以扩大牙周致病菌的生物学效应。

2.1.2 炎症标志物或具有免疫调节功能的物质

①CRP 

CRP 主要由肝脏合成，在感染或炎症时迅速升高，是全身系统炎症的主要标志物，也用于监测很多全身疾病的控制情况，例如CVD、RA、代谢综合征、肥胖和肿瘤。大量临床研究证实了CRP和牙周炎之间的相关关系。首先，横断面研究的结果显示：相对于牙周健康组，牙周炎患者的CRP 水平有所升高。其次，CRP 水平升高与牙周炎的严重程度呈正相关。更重要的是，临床研究显示牙周治疗可以降低CRP 水平。笔者和其他学者发表的Meta分析结果也都支持牙周治疗可以降低牙周炎患者的CRP 水平这一结论。以上结果表明，CRP 可能是牙周炎影响全身健康的重要介质。

②IL-6和肿瘤坏死因子 

在炎症过程中分泌的诸多免疫介质中，促炎性白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在牙周炎和其他全身炎症性疾病之间可能具有共同的致病作用。首先，多项研究表明牙周炎与系统性促炎因子的升高密切相关。一项横断面研究显示：牙周炎患者的血浆/血清和龈沟液中特定细胞因子水平升高，这反映了局部疾病对整体健康的影响。并且，这种关联在不同人群中普遍存在。

一项病例对照研究评估了慢性牙周炎患者和牙周健康个体的唾液和血清中TNF-α 的水平。在没有全身系统性疾病的情况下，慢性牙周炎患者的唾液和血清中的TNF-α 水平均高于牙周健康者。其次，大量RCT研究进一步显示，牙周治疗可以降低全身促炎介质水平。例如，在患冠状动脉疾病和慢性牙周炎的患者中，牙周非手术治疗降低了TNF-α、IL-6和CRP的血清水平。这从另一个层面证明了促炎因子的系统性增加与牙周炎有关，且牙周治疗有助于减轻全身炎症负担。此外，许多Meta 分析也支持这一结论。这些发现为牙周炎与全身系统性疾病之间的潜在联系提供了重要证据。

③其他 例如非传统炎症介质-线粒体。日益增多的研究证据表明，牙周炎与诸如2 型糖尿病、CVD 以及认知障碍等多种系统性疾病之间存在着通过线粒体功能障碍与氧化应激相互关联的密切联系。例如，线粒体分裂及质量控制机制的异常可能是CVD（例如动脉粥样硬化）与牙周炎共同的病理生理学机制，而线粒体能量代谢失衡的标志物甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）则在牙周炎与认知功能之间发挥着重要的中介作用。因此，针对这些共同病理机制所制定的治疗策略，如抗氧化干预措施和线粒体修复疗法，有望为相关疾病的预防与治疗提供新的思路。

2.2 　牙周病和全身系统性疾病联系的具体途径

研究牙周病和全身系统性疾病的联系途径，首先要从牙周组织本身的特点入手。毫无疑问，牙周组织的循环系统是全身循环系统的一部分，牙周组织中的细菌及其代谢产物、炎症介质等都可以通过破溃的牙周袋内壁进入循环系统，从而影响全身健康。另外，作为消化系统的开端，牙周相关细菌也可以通过唾液进入消化系统，从而影响全身健康。因此，下文将分别阐述牙周病对全身系统性疾病的影响的途径。

2.2.1 血液途径 

血液途径是牙周病和全身疾病相关关系机制中最早发现的途径，已有大量研究证实了血液途径的存在。血液途径主要通过菌血症、低度慢性炎症、氧化应激等联系牙周病和全身疾病。相关证据参考上文牙周病和全身系统性疾病联系的物质基础，此处不再赘述。

2.2.2 唾液途径 

唾液途径是近年来才被证实的牙周病与全身疾病联系途径。口腔内约有700 种不同的微生物，肠道内大约有500～1 000 种不同的微生物，人每天吞咽1～1.5 L 唾液，致病菌可能随着唾液进入肠道并在肠道存活、调节肠道菌群，通过肠道菌群影响全身健康。笔者课题组在唾液途径方面进行了一系列工作。在前人研究的基础上，通过临床研究再次比较了牙周健康者与牙周炎患者肠道菌群的差异，确认了口腔、肠道菌群之间的关联性；然后，通过临床前研究首次验证了牙周炎患者唾液菌群可在肠道健康状态下打破肠道菌群平衡、扰乱肠道免疫稳态。

在此基础上，通过牙周炎伴IBD 模型，发现牙周炎患者唾液菌群会促进小鼠实验性结肠炎的发展，激活Th2细胞和M2型巨噬细胞，造成肠道菌群和代谢物紊乱，破坏肠道屏障功能。另外，牙周炎患者唾液菌群灌胃后小鼠血清色氨酸、吲哚乳酸水平显著降低，提示牙周炎患者唾液菌群可能通过下调色氨酸-AhR 信号轴，促进肠道炎症。与此同时，课题组的研究结果还显示：牙周炎患者唾液菌群诱导的肠道菌群紊乱与阿尔茨海默病、骨质疏松、糖尿病、非酒精性脂肪肝密切相关。上述的序列研究提示：牙周炎患者唾液菌群通过口-肠轴，激活免疫应答，促进肠道局部及全身疾病的进程。

2.2.3 其他途径 

除了以上两种途径，牙周来源的细菌和炎症介质还可能通过三叉神经影响中枢神经系统，从而影响大脑健康。本文列举牙周病和全身疾病联系的物质基础和具体途径，旨在帮助读者理解牙周局部对全身影响的共性问题，例如，炎症在糖尿病和CVD的发生发展中都有重要作用，因此，牙周病影响两者的共同机制肯定包括牙周炎造成的机体长期的低度炎症状态，但由于糖尿病和CVD 的发病机制存在巨大差异，因此，牙周病对其影响的具体机制尚需具体分析。

值得注意的是，物质基础和具体途径之间，可能存在不同的“排列组合”，例如，牙周来源的细菌既可以通过血液途径向远处播散影响全身健康，也可以通过唾液途径进入消化系统周来源的细菌既可以通过血液途径向远处播散影响全身健康，也可以通过唾液途径进入消化系统从而影响全身健康。另外，随着口腔疾病和全身疾病之间联系研究的深入，很多“疾病轴”被提出，例如“ 口-肠轴”、“ 口-肠-脑轴”、“ 口-肠-肝轴”，本文总结的物质基础和途径，也可以为这些“疾病轴”的研究提供思路。

来源：陈斌,闫福华.牙周病对全身系统性疾病的影响及其机制研究进展与展望[J].口腔疾病防治,2025,33(06):433-444.