Bing-Neel综合征（BNS）是华氏巨球蛋白血症（WM）中罕见的中枢神经系统并发症，肿瘤细胞突破血脑屏障，引起系列神经系统症状。

近期意大利学者Anna Maria Frustaci教授报道了三例BNS患者，在伊布替尼治疗期间病情进展，经匹妥布替尼治疗有效的临床经验^[1]。这些患者均在确诊BNS前接受过至少一线针对WM的系统性免疫化疗，其中两例患者在出现BNS后接受了伊布替尼治疗，而第三例患者在使用伊布替尼治疗期间出现BNS进展。表1展示了患者的临床特征。

表1 患者开始使用匹妥布替尼时的基线特征及既往治疗史

（CTX，环磷酰胺；R，利妥昔单抗；DRC，地塞米松、利妥昔单抗联合环磷酰胺；BR，苯达莫司汀联合利妥昔单抗；ITT，鞘内治疗；MATRix，甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替哌联合利妥昔单抗；SD，疾病稳定；CR，完全缓解；PR，部分缓解；CSF，脑脊液）

图1 | 患者1接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：MRI在基线期（左图）及治疗3个月时（右图）的对比

图2 | 患者2接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：MRI在基线期（左图）及治疗3个月时（右图）的对比

图3 | 患者3接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：CT在基线期（左图）及治疗1个月时（右图）的对比

复旦大学附属华山医院

目前针对WM累及中枢神经系统的患者，在cBTKi治疗失败后，尚未有明确、有效的挽救性治疗方案，凸显了该疾患的临床需求尚未满足^[2]。在BRUIN研究中，ncBTKi匹妥布替尼对既往接受过cBTKi治疗的WM患者展现出显著疗效，总体人群的总缓解率（ORR）达到77.8%，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月^[3]。本次报道的病例尽管未检测血液和脑脊液中匹妥布替尼浓度，但用药后出现快速的临床应答和影像学缓解，显示了该药对于WM累及中枢神经系统（CNS）的药物活性与治疗的有效性。

药物是否能透过血脑屏障（BBB）受多重因素调控，包括药物的分子量、亲脂性、电荷特性、外排转运体相互作用以及血脑屏障的结构完整性。脂溶性药物通常更容易透过BBB，缘于BBB本身以脂质为主的疏水性结构特征。炎症或脑肿瘤等病理状态可破坏血脑屏障的完整性，导致其通透性增加。此前的研究评估伊布替尼、泽布替尼和匹妥布替尼的理化性质，结果表明这些药物具有相似的脂溶性特征^[4]，有助于其被动扩散通过血脑屏障。本次报道的三个BNS病例中所观察到的临床疗效，提示匹妥布替尼能在脑部病灶部位达到具有药理学意义的有效浓度。

综上所述，匹妥布替尼不仅可能成为BNS具有前景的靶向治疗药物，其药理特性也为该药用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗，提供了有价值的参考依据。目前，多数靶向药物因血脑屏障的限制，难以在CNS达到有效治疗浓度，而匹妥布替尼治疗有效的案例，提示该药物或可拓展至累及CNS的淋巴浆细胞肿瘤的治疗，未来需更大样本研究来验证其有效性，并探索联合治疗的策略，以进一步提高疗效。