间质性肺病（ILD）是一组异质性慢性肺部疾病，以肺间质炎症和纤维化为主要特征，涵盖特发性和继发性两大类。特发性肺纤维化（IPF）是其中最常见且严重的类型，而继发性ILD可由系统性疾病、药物、辐射或职业/环境暴露等引起（如过敏性肺炎）。由于疾病罕见、病例诊断与报告方法不一致，且不同地区的风险因素、暴露负荷和医疗可及性存在差异，ILD的全球发病率和患病率难以精准确定。尽管存在这些挑战，多项研究表明ILD的发病率和患病率呈上升趋势。除IPF、结缔组织病相关ILD（CTDILD）、过敏性肺炎和结节病外，其他ILD亚型的相关数据十分有限。医疗资源的可及性在中低收入国家（LMICs）尤为不均，导致显著的健康差距，社会经济不平等也影响着国家内部和国家间的ILD发病率与死亡率。
为此，柳叶刀-呼吸病学于近日发表了全球慢性呼吸疾病流行病学——ILD部分，重点指出了当前知识缺口及未来研究方向。随着全国性医疗数据库、空气污染暴露监测等新工具的应用，ILD流行病学研究迎来新机遇，但对遗传与环境因素相互作用如何推动这类致命疾病负担上升的理解仍处于起步阶段。
2019年全球疾病负担（GBD）研究涵盖204个国家和地区，是目前最全面的国际数据来源，估计ILD的年龄标准化患病率为57.62/10万人口（数据主要来自住院患者和医保理赔记录）。一项涵盖17项异质性研究的分析显示，ILD的发病率和患病率存在显著地理差异：发病率为131.5/10万人口年，患病率为6.371/10万人口。不同ILD亚型的占比也因国家而异。
特发性肺纤维化（IPF）
作为研究最充分的ILD亚型，其数据主要来自医疗行政数据库。美国研究显示，采用狭义和广义病例定义时，年发病率分别为6.88.8/10万和16.317.4/10万，患病率分别为1427.9/10万和42.763/10万。由于IPF与老龄化相关， Medicare受益人及退伍军人健康管理数据库中，老年人群的发病率和患病率最高。欧洲IPF的年发病率为0.222.8/10万，患病率为1.258.2/10万（数据主要来自经多学科讨论（MDD）验证的ILD登记系统）。澳大利亚的年发病率和患病率分别为10.4~11.2/10万和32.6~35.1/10万。目前IPF数据主要来自北美、欧洲、亚洲和澳大利亚，南美和非洲的患病率数据几乎空白。
非IPF ILD亚型：
地理差异更为显著，这与缺乏标准化诊断标准、临床表现多样、遗传及环境因素差异有关。
➤结节病：是45岁以下患者中最常见的非IPF ILD，发病率为0.13~17.8/10万人口年，患病率为21~60/10万。土耳其一项多中心研究显示，结节病占ILD病例的34.3%，且同一国家内的发病频率也存在明显差异。
➤CTDILD：占所有ILD病例的7.5%~34.8%，患病率为0.47~12.1/10万，其中系统性硬化症、特发性炎症性肌病和混合性结缔组织病相关ILD最为常见。 meta分析显示，混合性结缔组织病、系统性硬化症、特发性炎症性肌病相关ILD的合并患病率分别为56%、47%和41%。
➤过敏性肺炎：发病率估计为0.3~0.9/10万，2004~2013年美国医保数据显示1年患病率为1.67~2.71/10万。但在ILD患者中，过敏性肺炎的占比差异极大（2%~47%）。印度（47.3%）和巴基斯坦（12.6%）的比例较高，可能与加湿器使用、强制通风、禽类抗原暴露及农业活动频繁有关。
尽管ILD的发病率和患病率估计因数据来源和病例定义方法而异，但全球范围内呈明显上升趋势。1990~2019年，全球ILD病例增加118.6%（从1108.5万增至2423.2万），年龄标准化发病率（ASIR）从258.12/10万升至294.41/10万，年龄标准化患病率（ASPR）从52.66/10万微增至57.62/10万。
地区差异方面，中低社会人口指数（SDI）地区的ILD发病率增幅（116.13%~145.6%）高于中高SDI地区（76.66%~118.67%），但高SDI地区的ASIR年平均增幅最高。1990~2019年，高SDI地区的ASPR呈轻微上升趋势（年增幅0.17），其他地区变化不明显。预计到2030年，全球ASPR将小幅增至58.28/10万。
上升原因包括：医疗资源进步与诊断精度提升、心脏/腹部CT及肺癌筛查中偶然发现ILD、疾病认知提高、人口结构老龄化及风险因素变化。例如，美国2010~2019年ILD总体粗患病率上升19.1%（2019年男性179.7/10万、女性218.9/10万），但ASPR稳定，提示增长与人口老龄化相关（2015~2050年全球60岁以上人口占比将从10%升至22%）。此外，巴西、俄罗斯、印度、中国、南非（BRICS）的研究显示，中国（108%）和印度（41%）的ILD发病率增幅最高，可能与空气污染、颗粒物暴露及职业风险（如木尘、农业粉尘、气体烟雾）增加有关。
过去十年，ILD的早期诊断精度提升和疾病修饰治疗的发展显著改变了其自然病程，但2019年GBD数据显示，1990~2019年ILD的年龄标准化死亡率仍上升至2.17/10万，相关寿命损失年增加86%。ILD死亡率在男性、55岁以上人群及中低SDI地区更高，且不同亚型差异显著：IPF死亡率最高，结节病最低。
IPF死亡率：
欧美研究显示，英国1979~2016年IPF死亡率年均增加5%（男性和老年人更明显），2010年后增幅显著，2016年较2010年上升51%；英格兰2008~2018年死亡率从5.2/10万升至7.9/10万。欧洲2013~2018年年龄和性别标准化死亡率为3.9/10万，年均增加1.7%，但地区差异显著。美国研究显示，2000年代初死亡率上升，2010年代后下降，2000年后年龄标准化死亡率为0.5~12/10万，2010年后生存率改善，可能与诊断提前、避免有害药物（如糖皮质激素联合免疫抑制剂）、抗纤维化治疗应用、肺移植可及性提高及数据报告更精准有关。
非IPF ILD亚型死亡率：
非IPF ILD的自然病程差异大，从轻度非进展性到严重进展性不等。系统性硬化症相关ILD是主要死因，法国2016年研究显示其1年、3年、5年、8年生存率分别为93%、82%、71%、55%，男性、合并肺动脉高压、肺癌及老年患者死亡风险更高。类风湿关节炎相关ILD（尤其伴普通型间质性肺炎影像）是第二大死因，占死亡的10%20%。美国20032016年类风湿关节炎、系统性硬化症、肌炎相关ILD的死亡率稳定，反映治疗管理的进步。
过敏性肺炎的年龄调整死亡率在2016年为0.68/百万，1999~2016年年均增加7.6%，老年、男性、非白人、未明确过敏原、支气管肺泡灌洗液淋巴细胞计数低及纤维化特征（影像和病理）均增加死亡风险。
约10%的ILD病例经MDD仍无法分类，这类患者的生存率介于IPF和其他非IPF ILD之间，1年、2年、5年生存率分别为84%~89%、70%~76%、46%~70%。
ILD的发病与遗传易感性、环境暴露及衰老相关的复杂相互作用有关，主要危险因素包括：
➤人口统计学因素：年龄增长增加IPF和类风湿关节炎相关ILD风险；IPF、类风湿关节炎相关ILD、系统性硬化症相关ILD在男性中更常见，其他CTDILD在女性中更常见，淋巴管平滑肌瘤病（LAM）几乎仅见于女性；黑人的系统性硬化症相关ILD、特发性炎症性肌病相关ILD和结节病更常见且严重，随着非洲人口增长，这些疾病的发病率可能上升。
➤暴露因素：吸烟增加IPF和类风湿关节炎相关ILD风险；职业和环境暴露（如尘肺、铍病、金属/木/石/沙尘、金属烟雾、农药、家畜接触）增加IPF风险；有机抗原（细菌、真菌、动物/植物蛋白）可诱发过敏性肺炎；结晶硅和霉菌暴露与结节病相关；长期空气污染可能增加IPF风险。
➤遗传因素：IPF患者中家族史常见；MUC5B基因rs35705950多态性是家族性和散发性IPF、类风湿关节炎相关ILD、纤维化性过敏性肺炎的最强遗传风险因素；端粒相关基因突变在家族性肺纤维化中常见。
➤医源性因素：多种药物（化疗药、分子靶向药、免疫检查点抑制剂、抗生素、抗心律失常药、改善病情抗风湿药）可导致ILD；胸部放疗可诱发ILD（但分次放疗可降低风险）。
➤感染因素：重症COVID19肺炎可能导致ILD，但其发病率随感染严重性降低和疫苗普及而下降。
预防策略：针对可改变的风险因素（如戒烟、控制空气污染、职业防护）的干预可能预防ILD发生或延缓进展。例如，澳大利亚通过立法禁止人造石产品，遏制了加速性硅肺的流行。对间质性肺异常（8%~10%的60岁以上吸烟/曾吸烟者存在，与死亡率增加相关）和早期CTDILD人群的风险因素干预可能具有潜力，但缺乏长期队列研究验证。
经济负担：ILD的医疗成本对全球经济构成沉重负担，直接成本包括住院（占55%）、门诊（22%）、药物（18%）等，间接成本包括患者和照护者的收入损失、生产力下降、早逝导致的潜在收入损失。系统性综述显示，ILD的年直接成本中位数为32,834美元/患者，各国差异大（韩国1,824美元至美国116,927美元）。IPF的抗纤维化药物成本占比最高（澳大利亚61%、德国49.4%），住院也是主要成本驱动因素（占13%~35%）。间接成本研究较少，丹麦的IPF患者年失业和社会转移支付成本为5,677欧元，加拿大的CTDILD患者的工作生产力损失成本略高于其他纤维化性ILD。
健康差距：中低收入国家的诊断工具（高分辨率CT、自身抗体检测、肺活检）和专家资源匮乏；抗纤维化药物和免疫调节剂价格高昂，尽管印度通过仿制药降低了成本，但多数中低收入国家患者仍难以负担；氧疗、肺康复和肺移植的可及性低；社会经济劣势（医疗可及性差、健康素养低、慢性压力、种族和性别歧视、居住环境差）进一步加剧预后差异。
未来研究方向：需标准化ILD分类和诊断标准，验证诊断编码算法；建立全球标准化流行病学研究网络，纳入发展中国家；开展长期纵向研究，纳入不同种族和人群；研究地区特异性风险因素及其相互作用（如基因环境交互作用）；评估ILD的经济负担；制定高风险人群的监测策略，提高疾病认知。
尽管存在诸多不确定性，现有证据表明纤维化性ILD的发病率和患病率正以令人担忧的速度上升。亟需采取紧急措施监测和降低长期风险，重点减少吸烟、空气污染和职业暴露（这些因素在中低收入国家尤为突出，约占纤维化性ILD归因风险的40%~50%）。针对性的公共卫生干预和更严格的监管政策至关重要，填补知识缺口、减轻空气污染影响、利用人工智能监测、理解基因环境相互作用是降低ILD全球负担的关键步骤。
参考文献：Spagnolo P, Guler SA, Chaudhuri N, Udwadia Z, Sesé L, Kaul B, Enghelmayer JI, Valenzuela C, Malhotra A, Ryerson CJ, Khor YH, Corte TJ, Cottin V. Global epidemiology and burden of interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2025 Aug;13(8):739-755.
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