慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有特定免疫表型的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势¹。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，引领CLL步入靶向治疗时代。然而，BTKi需长期持续用药的模式，使患者面临耐药风险较高、毒性累积（如房颤、高血压）以及经济和心理负担加重等挑战。临床实践中一个亟待解决的问题是：如何让患者获得更深层次的缓解，并最终实现安全停药？2025年6月30日，BCL-2抑制剂维奈克拉获NMPA批准全新适应症，用于单药治疗至少经过一种治疗的伴17p缺失的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，为该难题提供了新的解决方案。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、浙江大学医学院附属第一医院金洁教授，围绕在BTKi基础上联合维奈克拉限时巩固治疗这一CLL治疗新范式的优势与展望，分享洞见。

破局之道：维奈克拉联合BTKi限时巩固治疗，开启CLL深度缓解与停药新路径

在患者对有限疗程治疗需求日益凸显的背景下，伴随首个BCL-2抑制剂维奈克拉获批CLL适应症，一种新型治疗策略应运而生，即在BTKi治疗基础上，联合BCL-2抑制剂维奈克拉进行限时巩固治疗。该策略旨在实现深度缓解，推动治疗目标从“终身控制”转向“停药可能”，从而突破BTKi持续治疗面临的困境，成为了当前临床研究的焦点与临床实践的重要发展方向。

众所周知，CLL的发病机制与B细胞受体（BCR）信号失调及BCL-2家族抗凋亡蛋白的过表达密切相关，这些机制也使BTK、BCL-2成为CLL治疗的关键靶点²。在淋巴结微环境中，BCR信号与CD40-CD40L相互作用可激活BCL-XL、MCL-1等抗凋亡蛋白，维持CLL细胞存活。而BTKi与BCL-2抑制剂的联合实现了互补的协同杀伤机制，BTKi阻断BCR下游信号通路，破坏肿瘤细胞对微环境的依赖，下调BCL-XL/MCL-1表达；而BCL-2抑制剂维奈克拉，直接激活肿瘤细胞内在凋亡程序，有效阻断肿瘤细胞与BCL-2表达相关的生存优势，为深度缓解提供了分子基础。

循证支持：限时巩固治疗有效提升缓解深度，推动停药目标实现

临床数据显示，在BTKi治疗基础上加用维奈克拉行限时治疗，能显著提升深度缓解率，使患者获得停药后的长期“无治疗生存”³。

Thompson等开展的临床研究纳入了45例接受伊布替尼≥12个月的高危CLL患者（伴TP53突变/缺失、ATM缺失、复杂核型或持续高β2微球蛋白），在此基础上加用维奈克拉进行限时巩固治疗（最长24个月）。若患者连续两次（间隔6个月）达到完全缓解（CR）且骨髓不可检测微小残留病灶（uMRD，灵敏度10⁻⁴），可提前停用维奈克拉。主要终点为治疗12个月时骨髓uMRD率。结果显示：57%的患者在12个月时达到uMRD，71%的患者在完成维奈克拉治疗时实现uMRD。中位随访41个月后，3年无进展生存（PFS）率达95%，仅5/45例患者发生疾病进展，无患者因CLL或Richter转化死亡。在32例uMRD患者中，22例（69%）停止治疗，10例继续伊布替尼维持治疗。安全性方面，未发生肿瘤溶解综合征（TLS），主要≥3级不良事件为中性粒细胞减少（20%）。该研究证实，对长期接受伊布替尼治疗的高危CLL患者，加用维奈克拉巩固治疗可显著提升uMRD率，实现停药目标，且耐受性良好⁴。

另一项研究则纳入了接受伊布替尼治疗且存在可检测到的耐药突变（RMUT）（无论是否出现疾病进展）的CLL患者，继续接受伊布替尼治疗，并加用维奈克拉。研究结果显示，12个周期治疗后，27例基线存在BTK C481S突变的患者中有13例（48%）转为不可检测状态；纳入延迟评估后，这一比例增至16/27（59%），患者总体缓解率（ORR）达79%。21%的患者达到uMRD且CR/伴不完全血象恢复的CR（CR/CRi），43%的患者获得良好缓解后停药。该结果仍证实了在BTKi治疗过程中加入维奈克拉能帮助相当比例患者达到深度缓解并实现停药目标，同时还表现出该方案能有效清除耐药克隆，为克服BTKi耐药带来了新希望⁵。

专家点评

吴德沛教授

维奈克拉新适应症的获批对中国CLL治疗格局具有里程碑意义。伴17p缺失的CLL患者传统预后差，而维奈克拉单药为这类高危人群提供了靶向治疗新选择。更值得关注的是，在BTKi基础上联合维奈克拉进行限时巩固治疗，精准契合CLL治疗目标向“获得深度缓解后停药”的转变，重塑临床实践路径。其核心价值在于能够提升深度缓解率，使患者能够停药、实现长期“无治疗生存”。同时，限时治疗模式大幅降低了长期用药相关的累积毒性风险，缩短治疗周期减轻了患者负担，并保留了后续治疗选择的空间。未来，基于MRD检测指导个体化停药时机，将是优化治疗、平衡获益与风险的关键方向。

金洁教授

BCL-2抑制剂与BTKi的协同机制是限时治疗策略的生物学基石。研究显示，联合治疗使48%-59%患者的BTK C481S耐药突变转为不可检测，从机制上看或可降低耐药风险，克服单药局限性，提升患者深度缓解率，为CLL患者实现限时治疗奠定基础。

2025年V2版NCCN指南更是将包含维奈克拉方案（维奈克拉±抗CD20单抗、维奈克拉+伊布替尼）列为初治CLL的优先推荐方案⁶，推动CLL治疗目标从“疾病控制”转向“深度缓解导向的限时治疗”。随着MRD检测技术的普及与个体化停药标准的完善，这一范式将进一步优化治疗效益风险比，最终实现“更短治疗时间、更深缓解、更长生存”的目标。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

首届百名国家杰出医师

全国先进工作者

第十三届、十四届全国政协委员

中华医学会血液学分会第十一届主任委员

中国医药教育协会真菌病专业委员会主任委员

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

金洁 教授

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任

医学博士，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院终身教授

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江省血液恶性疾病国际合作基地主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会前任会长

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