近日，一篇发表于cancers的综述阐述了冷冻消融联合瘤内免疫治疗作为
免疫疗法在乳腺癌治疗中的应用
► 单纯全身治疗（目前主要为静脉给药）
肿瘤免疫治疗旨在增强免疫系统对癌细胞的识别并激发有效炎症反应。当前肿瘤免疫治疗的主要策略包括：
1.通过肿瘤疫苗增强对
2.瘤内注射溶瘤病毒以激发局部免疫应答
3.过继性细胞疗法（如CAR-T细胞）
4.免疫检查点抑制剂（CPI）治疗（PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等）
针对其他瘤种的CPI临床试验仅显示出有限的疗效和相对温和的免疫应答，但有研究显示，联合使用此类CPI治疗的严重不良事件发生率高达55%~95%。目前CPI在乳腺癌治疗中的总体应答率较低（0-16%），这使得乳腺癌被认为对免疫疗法“不敏感”。
为了克服乳腺癌对现有免疫疗法的相对耐药性，可能需要联合增强肿瘤免疫原性的策略，如通过消融技术释放大量无需单独靶向的膜抗原。虽然临床现有的消融技术各有优势，但热消融（如射频、微波）易导致蛋白质变性。相比之下，冷冻消融既能保持消融组织的胶原支架结构完整性，还可保留表面膜抗原的生物学特性，从而引发局部炎症反应并释放细胞应激信号和I型细胞因子，可更有效地募集抗原呈递细胞至肿瘤部位，诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答，并显著提升促炎细胞因子水平。
► 瘤内免疫疗法（HIT-IT；单纯药物疗法）
HIT-IT是阻止乳腺癌等实体肿瘤区域进展和远处转移的有效策略，大量研究证实，这种新型给药方式可使局部药物浓度显著提升。Marabelle等发现在肿瘤微环境内直接激活免疫反应，不急能产生局部细胞毒性作用，还可诱导全身性免疫应答（远隔效应），从而导致注射部位以外的未治疗病灶出现消退。因此，临床应用中需要严格区分注射病灶与非注射病灶（见图1），并采用实体瘤免疫相关疗效评价标准（iRECIST）标准评估治疗反应。
图1 设计肿瘤内免疫治疗临床试验的考量要点1
大量临床研究证实，随访组织活检及针对特定肿瘤区域（尤其是PET/CT显示代谢活性增高区域，即标准摄取值SUV升高处）的精准瘤内注射具有重要临床价值，此类活检可精准定位免疫活性肿瘤亚区，有效解决实体瘤固有的异质性难题。与静脉给药相比，瘤内注射能以更低剂量实现更高的局部组织药物浓度。Mauda-Havakuk团队在
► 免疫应答激活的能力
冷冻消融联合免疫刺激性佐剂的治疗方案展现出显著优势。虽然热消融本身具有一定免疫刺激作用，但有研究证实，射频消融仅能产生有限的免疫刺激。相比之下，冷冻消融可促进更广泛的细胞因子分泌，诱导更强的免疫原性反应。CpG寡脱氧核苷酸（ODNs）是一种常用的疫苗佐剂，可增强疫苗的免疫原性，通过全身或黏膜途径给药。这类制剂在免疫功能低下人群（如老年人和免疫抑制者）中尤为有效，可显著增强其免疫应答。
McArthur等开展的一项小型临床研究显示，冷冻消融联合静脉注射CPI治疗可使乳腺癌患者的T细胞活化标志物表达增加、血清Th1细胞因子水平升高以及免疫抑制性CD4+PD-1hi T细胞减少，从而显著改善效应T细胞与抑制性T细胞的比例。这些发现不仅证实了该联合方案的安全性，更揭示了其通过协同作用增强抗肿瘤免疫反应的潜在价值。
冷冻消融联合HIT-IT的现状与发展前景
Abscopal 5001是一项评估多重组合瘤内免疫疗法（MCII）治疗转移性实体瘤疗效和安全性的II期临床研究，该方案采用影像引导下的冷冻消融联合局部注射低剂量CPI及化疗药物，共纳入13例患者，其中12例为转移性癌（4例
13例患者中，8例完成≥3个周期、2例完成2个周期、3例完成1个周期治疗。所有患者对治疗的耐受性良好，门诊干预后2小时内即可离院。总体不良事件发生率为69%，除1例延迟性冷冻消融相关并发症外，均为1-2级不良事件。9例患者（69%）出现局部注射部位反应。4例患者（31%）出现全身性远隔效应，其中1例肉瘤患者肺转移灶完全消退（图2）。
图2 图像顶部（A-C）与底部（A*-C*）序列分别显示三个解剖区域的免疫治疗前后对比。冷冻消融+免疫治疗前CT图像中：右肺上叶（A）与右肺门区（B）各见直径约2cm的肺部病灶；腋窝淋巴结转移灶（C）最大径达3.6cm。中间序列（D-F）为超声引导下的术中冷冻消融图像：确认冷冻探针精准定位（D）与冰球形成（F）；图E箭头标示：蓝色为单根冷冻探针，黄色为距探针约7mm的注射针；4分钟冷冻时，2cm直径的高回声冰球边缘（F）伴声影几乎完全覆盖肿瘤。治疗后6个月CT随访（底部序列A*-C*）显示：右肺病灶（A、B）完全消失；腋窝淋巴结（C*）缩小至14.7×25mm，证实免疫疗法联合冷冻消融的协同效应1。
成本效益与患者报告生活质量结局
冷冻消融术作为一种微创乳腺肿瘤治疗手段，兼具疼痛轻微、恢复期短、美容效果优良等优势，相比于传统手术及其他高成本疗法更具成本效益。研究发现，冷冻消融的费用比手术切除低87%，且冷冻消融患者对乳房外观、性功能质量及经济负担的满意度显著优于手术切除或肿块切除术患者。表1显示了当前乳腺癌治疗的预估费用，冷冻消融联合瘤内注射免疫治疗（可能联合化疗），不仅有望最大程度地降低费用，还可显著减轻免疫治疗和/或化疗引发的全身性不良事件。
表1 乳腺癌治疗中的成本比较：降级治疗的可能性1
总结
乳腺癌患者需要联合手术、放疗及全身治疗（包括内分泌治疗、化疗和免疫治疗）来预防转移。但这些标准治疗方案常伴随不良事件且治愈率仍待提升。相比之下，影像引导的新技术有望显著降低并发症发生率和治疗成本。瘤内注射免疫治疗药物较传统静脉给药安全性相对更优，且接受影像引导消融的患者通常数小时内即可离院，恢复期极短。瘤内免疫注射与冷冻消融术均显示出可靠的安全性，其联合应用已具备临床推广基础，有望为乳腺癌患者开辟了一条切实可行的治疗降级路径。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
