作者：田云芬，贵州医科大学麻醉学院；王斌，章放香，贵州医科大学附属人民医院麻醉科

脓毒症被定义为宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是现代重症监护病房患者死亡和医疗保健体系成本增加的重要原因之一。当前对脓毒症患者的管理措施主要包括控制感染、稳定血流动力学以及调节宿主反应，缺乏个性化和特异性治疗。因此，寻求多样化治疗，开发多参数工具加强对脓毒症患者的临床管理迫在眉睫。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是一类碳链长度为2 ~ 6的有机脂肪酸，主要由肠道厌氧菌通过发酵膳食纤维产生。其中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐占SCFAs 总量的90% 以上。

SCFAs通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors， GPRs）信号传导或组蛋白脱乙酰酶活性（histone deacetylase activity， HDAC）的进化保守过程调节上皮屏障功能以及黏膜和全身免疫。SCFAs不仅是结肠上皮细胞的主要能量来源，还通过调节免疫、代谢和基因表达等机制，在宿主健康与疾病中发挥重要作用。

近年来肠道菌群和脓毒症之间的关联引起了人们的广泛关注，在研究过程中发现SCFAs 作为肠道菌群的主要代谢产物，不仅可以调节免疫炎症平衡，还可通过代谢重编程改善能量稳态，协同保护肠道及其远端器官。然而，目前关于SCFAs 在脓毒症中的具体作用机制、宿主-微生物互作的动态调控及其临床转化潜力仍需系统梳理。本文综述SCFAs在脓毒症病程中的保护机制与治疗策略，聚焦其免疫调节、代谢调控及多器官保护功能，以期为靶向肠道微生态的脓毒症干预提供理论依据与转化方向。

1.　核心概念与机制

1.1　SCFAs 的代谢途径　

SCFAs的代谢途径主要包括肠道菌群对膳食纤维的发酵过程、特定菌群的代谢调控，以及SCFAs 的吸收与分布。厚壁菌门（如普拉梭菌、罗斯氏菌属）是丁酸盐的主要生产者，而拟杆菌门则主导丙酸的生成。乙酸的合成主要通过两条途径：一是糖酵解产生的丙酮酸经乙酰辅酶A 途径转化为乙酸；二是通过伍德-永达宁。

丙酸的代谢路径则更为多样，包括琥珀酸途径、丙烯酸酯途径以及丙二醇途，最终均生成丙酸。通过结肠上皮细胞的非离子扩散或碳酸氢盐交换机制，其中约90% 的SCFAs 被肠道吸收进入循环，丁酸优先被结肠上皮细胞利用，而乙酸和丙酸则分别在外周循环和肝脏代谢。此外，个体差异和菌群异质显著影响SCFAs 的生成谱。

1.2　肠道菌群与肠-器官轴　

肠道菌群通过“肠-器官轴”与全身多个器官系统形成复杂的双向调控网络，成为近年研究的热点。其中，“肠-脑轴”在多种神经系统疾病中被广泛研究。通过神经、免疫和内分泌途径介导肠道菌群与中枢神经系统的互相作用，SCFAs 等代谢产物不仅调节血脑屏障通透性，还能通过激活迷走神经或调控小胶质细胞功能影响神经发生、髓鞘形成及认知行为。

作为信号转导的重要介质，SCFAs不仅在阿尔兹海默症、帕金森病等多种神经退行性疾病中通过肠-脑轴发挥多种病理生理作用，而且可利用此轴影响心脏骤停后脑损伤神经炎症，有利于疾病的治疗。“肠-肝轴”则涉及菌群代谢产物（如次级胆汁酸）与肝脏代谢的互作，肠道菌群失衡可扰乱胆汁酸循环，加剧非酒精性脂肪肝等肝病风险。

此外，通过调节饮食和生活方式，肠道微生物可能通过“肠-肺轴”影响肺免疫系统的发育，从而影响哮喘等呼吸系统疾病，而肠道菌群失调与慢性阻塞性肺病的进展密切相关。研究表明，通过调节“肠-肾轴”的紊乱和抑制炎症小体激活通路可以缓解肾功能障碍，而SCFAs 则通过抑制氧化应激保护肾功能。最新研究发现，丁酸盐通过抑制 HDAC3 和组蛋白H3K27 乙酰化来调节巨噬细胞M1/M2极化平衡，在“微生物-肠-胰腺轴”中对高脂饮食诱导的小鼠急性胰腺炎损伤中具有重要作用。

临床实践中，肠道菌群移植和益生菌干预已被用于调节肠-器官轴功能，例如通过恢复菌群多样性改善代谢综合征或神经退行性疾病。这些研究不仅深化了对“肠-器官轴”分子机制的理解，也为跨系统疾病的精准治疗提供了新思路。

1.3　SCFAs 的作用机制　

SCFAs的作用机制涉及多种分子通路和细胞效应，其核心机制包括通过G 蛋白偶联受体（GPR43、GPR41、GPR109A 激活）激活介导的信号转导、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的抑制，以及代谢调控等。其中，GPR43（FFAR2）在免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）及肠上皮细胞中高表达，主要被乙酸盐和丙酸盐激活。其激活通过Gαs 和Gβγ亚基信号转导，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，同时触发丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）和细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase， ERK）级联反应，并升高胞内Ca²⁺浓度。

这种信号网路还可抑制核苷酸寡聚化结构域（nucleotide oligomerization domain， NOD）样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3）炎性小体的活化，减轻心房颤动及炎症性疾病中的过度炎症反应。GPR41 也称FFAR3，优先结合丙酸盐和丁酸盐，在交感神经节细胞中特异性表达。激活后通过抑制cAMP 产生及促进ERK1/2 磷酸化，调节能量代谢与神经信号传导。

在代谢性疾病模型中，GPR41响应SCFA调控瘦素分泌及脂质氧化，改善肥胖和胰岛素抵抗。此外，GPR41 与HDAC抑制协同促进CD4⁺ T 细胞和先天性淋巴细胞的IL-22分泌，增强肠道抗炎防御。对比GPR41/43 可以被3 种短链脂肪酸激活，GPR109A 仅特异性结合丁酸盐，在肠上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞中表达。其激活通过诱导IL-10、IL-18分泌及调节性T（regulatory T， Treg）细胞分化，发挥抗炎作用。

机制上，丁酸盐-GPR109A信号轴促进结肠巨噬细胞产生IL-10，同时上调肠上皮紧密连接蛋白，维持屏障功能；与野生型小鼠相比，GPR109A敲除导致小鼠肠道菌群失调（厚壁菌门/变形菌门比例失衡）、屏障破坏及炎症易感性增加，并显著抑制中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps， NETs）形成，影响脓毒症小鼠早期病死率，证实其在微生物-宿主互作中的重要作用。

SCFAs通过竞争性抑制HDAC，增加组蛋白乙酰化水平，松弛染色质结构，增强转录因子对靶基因的可及性，发挥双重表观遗传调控效应。一方面，作为HDAC的强效抑制剂，丁酸盐可显著抑制炎症性肠病中性粒细胞产生促炎介质和NETs 形成，展现了丁酸盐对炎症性肠病的抗炎作用。

另外细胞命运调控方面，在肾病小鼠模型中，SCFAs介导的HDAC抑制阻断caspase-8依赖性NLRP3炎性小体激活，预防急性肾损伤和随后的慢性肾病进展。此外，SCFAs 通过调控细胞代谢状态影响功能，例如丁酸盐和丙酸盐可诱导破骨细胞前体代谢转向糖酵解，抑制氧化磷酸化，从而阻断破骨细胞分化，减少骨吸收，进而维持骨稳态。动物实验中观察到，补充SCFAs 可能促进此小鼠血清胰岛素样生长因子的生成，增加骨量，改善小鼠骨质疏松症。

2.　SCFAs 在脓毒症中的功能研究

2.1　肠道屏障保护作用　

肠道屏障作为脓毒症病理进展中的关键的“驱动枢纽”，其功能完整性通过黏液层化学屏障、上皮机械屏障及固有层免疫屏障三者的协同作用维持，而SCFAs 可通过多维度调控机制改善脓毒症相关的肠道屏障损伤。研究表明，SCFAs 通过营养竞争和代谢调控重塑肠道菌群结构，显著促进有益菌丰度，同时抑制肠杆菌科等条件致病菌的过度增殖，这种微生物稳态的恢复为屏障功能改善奠定基础。丁酸通过激活GPRs和抑制HDACs，以剂量依赖性方式上调肠上皮黏蛋白2 的分泌，促进黏液层增厚并增强化学屏障防御能力。

在机械屏障方面，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）的表达，降低肠道通透性，减少细菌和内毒素移位。动物实验证实，补充SCFAs 可逆转脓毒症模型小鼠的肠上皮通透性异常，并抑制盲肠结扎和穿刺（cecal ligation and puncture， CLP）诱导的炎症小体NLRP3激活和Gasdermin D（GSDMD）介导的肠上皮细胞焦亡。

SCFAs还通过代谢-免疫交互作用调节脓毒症肠道屏障的动态平衡。免疫层面，丁酸盐通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体- γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPAR-γ）并重新编程能量代谢，促进Treg 分化并抑制辅助性T 细胞17（T helper 17， Th17）极化，重塑Treg/Th17免疫稳态，这种免疫调节与代谢调控深度耦合；丁酸钠通过激活MAPK信号通路驱动肠上皮细胞糖脂代谢重编程，增强线粒体功能以加速屏障修复。而SCFAs-胰高血糖素样肽-1轴的激活进一步改善肠道微循环，形成局部修复与全身代谢改善的正反馈。由此可知，SCFAs通过多靶点调控肠道屏障，为脓毒症治疗提供了潜在干预方向。

2.2　免疫调节与炎症抑制　

SCFAs在脓毒症中的免疫调节与炎症抑制作用是当前研究的热点，其机制涉及多种免疫细胞功能调控及信号通路调节，形成对过度炎症与继发免疫抑制的双向调节网络。固有免疫调控层面，SCFAs 通过抑制HDACs活性，增强组蛋白乙酰化水平，显著下调NF-κB等炎症核心通路的转录水平。

实验数据显示，丁酸盐预处理可降低脂多糖诱导模型促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-17A的表达，同时通过调节CD4/CD8+ T 细胞动态平衡，减轻脓毒症小鼠肺组织病理损伤及全身炎症反应。SCFAs 对肠上皮细胞中GPR43/41的差异性激活可调节MAPK信号传导通路，诱导免疫反应期间趋化因子和细胞因子的产生，可能介导脓毒症小鼠早期的保护性免疫应答。

在获得性免疫调控方面，SCFAs还通过重塑T细胞分化调节免疫稳态。丁酸盐通过Foxp3基因位点组蛋白H3乙酰化修饰，促进Treg分化并抑制Th17细胞的过度活化，此过程与肠道菌群结构重塑存在显著正相关性。而丙酸通过抑制γδT细胞IL-17分泌通路关键转录因子表达，实现特异性抗炎效应，进一步减少炎症性损伤。在脓毒症相关的免疫抑制中，SCFAs 还能通过调控树突状细胞功能，抑制其成熟和IL-12 的产生，从而降低CD8+ T细胞过度活化引起的组织损伤风险。

值得注意的是，SCFAs的抗炎效应具有成分特异性，丁酸侧重通过HADC 抑制直接调控T 细胞分化，而丙酸和乙酸则更多通过微生物-肠-脑轴间接影响免疫稳态。这种多靶点协同作用为脓毒症患者个性化治疗提供新思路，但需注意肠道菌群失调可能削弱SCFAs的生物利用度，提示未来需结合个体化营养干预以优化其免疫调节潜力。

2.3　代谢调控与器官保护　

SCFAs通过重塑细胞代谢网络对于脓毒症中的器官保护也至关重要。在线粒体能量代谢调控方面，SCFAs激活MAPK信号轴，显著增强PPAR-γ介导的线粒体生物合成，另外丁酸盐可上调肝细胞中线粒体复合物的活性，使细胞从糖酵解向氧化膦酸化转换，从而改善脓毒症相关的高分解代谢状态；在器官保护中，SCFAs 上调肝脏脂肪合成酶的表达，促进肝细胞再生及膜磷脂合成，维持肝脏代谢稳态。

在肠道保护方面，SCFAs通过上调GPRs受体激活肠上皮细胞磷脂酰肌醇3 激酶/磷酸化蛋白激酶B 通路，增强肠上皮能量功能，促进紧密连接蛋白表达。乙酸盐、丁酸盐通过缺氧诱导因子-1的稳定性调控，优化缺氧微环境下的能量代谢适应性，改善肠黏膜屏障功能。

对于胰腺保护，SCFAs通过FFAR2 受体偶联的钙离子相关通路，调控β 细胞，调节胰岛素分泌和其他代谢紊乱，减轻局部炎症并改善胰岛功能。研究还表明，外源性补充丁酸钠可逆转脓毒症诱导的肠道菌群失调，降低坏死性胰腺炎病死率并抑制全身炎症扩散。临床干预策略中，高纤维饮食或益生菌补充可显著提升SCFAs 水平，缩短ICU 住院时间并降低继发感染风险，其机制涉及肠道-肝轴和肠道-肺轴的多器官协同保护。

综上所述，SCFAs 作为肠道菌群的重要代谢产物，在脓毒症病程中通过多靶点、多机制发挥重要作用。除了原位肠道的保护，SCFAs 还可以通过多种路径协同保护心、脑、肝、肾、肺等远端器官，缓解或抑制脓毒症局部或全身炎症。动物实验及临床前实验证实，外源性补充SCFAs 或高纤维饮食可显著改善脓毒症预后，但其临床转化方面仍面临挑战：一方面是宿主异质性导致疗效差异，另外对于最佳剂量和给药途径也尚未明确。

未来研究需结合多组学技术解析脓毒症亚型与SCFAs互作的分子机制，开发靶向递送系统以提高生物利用度，并通过动态监测菌群—SCFAs—宿主代谢轴制定个体化干预策略，为脓毒症的精准治疗提供新方向。

来源：田云芬,王斌,章放香.短链脂肪酸多靶点调控脓毒症器官保护的研究进展[J].实用医学杂志,2025,41(13):2105-2110.