作者：洪新杰，
创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是一种致命且致残的疾病，其过程涉及原发性和继发性。原发性损伤通常由外力撞击引起，导致脑组织结构的直接破坏和初始的神经功能损伤。继发性损伤则是一个复杂的生物学过程，包括氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏、细胞凋亡及兴奋性毒性等多种机制的相互作用。其中，早期活性氧(reactive oxygen species，ROS)的过量产生是继发性损伤的关键环节，进一步加重脑损伤并显著影响患者的长期预后。近年来，纳米酶作为一种新兴的潜在治疗方法，广泛研究用于治疗与氧化应激和ROS 积累相关的神经炎症疾病。
阎锡蕴院士团队在2007 年的一项开创性研究中发现了磁性纳米粒子具有过氧化物酶样活性，这一发现成为该领域的一个重要里程碑。TBI 对患者日常生活质量的影响深远，但目前仍缺乏有效的治疗手段。因此，本文系统性地综述纳米酶在TBI 治疗中的应用，以期阐明该领域的应用前景。
1. TBI 的氧化损伤机制
TBI 不仅造成出血、脑组织挫伤、神经纤维断裂以及血脑屏障的破坏等原发性损伤，还会引发复杂的继发性损伤，其中氧化应激在病理过程中起着关键作用。TBI 后线粒体功能障碍导致ROS 大量生成，尤其是超氧阴离子和羟基自由基的积累，超过了神经元自身的抗氧化防御能力。ROS 的过量产生会直接氧化核酸、脂质和蛋白质，严重破坏神经元内亚细胞结构，尤其是线粒体，进而触发细胞凋亡和铁死亡等级联反应。与此同时，ROS 的持续累积会激活小胶质细胞，促进神经炎症的发生，并加剧血脑屏障通透性的增加，使免疫细胞更容易浸润至损伤区域，从而进一步恶化脑损伤。
在TBI发生后的几分钟内，小胶质细胞的快速激活加速了ROS 的产生，导致大量羟基自由基的生成，这些自由基可氧化DNA、蛋白质及其他细胞成分，进一步损害神经组织。因此，有效清除过量ROS 并抑制其介导的氧化应激反应，是减轻TBI 继发性损伤、保护神经元功能的关键策略。
2. 纳米酶的特征
纳米酶作为一类具有酶模拟活性的纳米材料，能够有效催化酶底物，其动力学特性与天然酶相似。这些纳米酶展现出多种类酶功能，包括
纳米酶模拟天然酶活性的能力及其靶向特定损伤脑区的潜力，使其成为开发脑部疾病疗法的一个有希望的研究领域。尽管天然抗氧化酶对TBI 有特定的治疗作用，但它们存在半衰期短、生物利用度低等缺点。与天然酶比较，纳米酶具有成本更低、稳定性更高、设计灵活性更高、血液循环时间更长、能够与多种酶功能整合等优点。因此，它们在临床应用方面具有广阔的前景，特别是在TBI 引起的氧化应激和神经炎症方面。
3. 纳米酶在TBI 中的应用
TBI 的治疗强调了清除ROS 以减轻TBI 后氧化性脑损伤的重要性。然而，传统抗氧化剂在临床应用中受限于其在血液循环中的短暂半衰期和有限的生物利用度。近期，大量的研究致力于开发更有效的治疗替代品，尤其是纳米酶，它们在TBI 治疗领域展现出显著的治疗潜力。纳米酶因其在血液中的延长半衰期和模拟生物酶活性，能够有效地减轻TBI引起的ROS 风暴。常见的纳米酶包括以有机为核心的碳基纳米酶，以金属为核心的铈基纳米酶，以及以单原子为核心的纳米酶等。此外，纳米酶的设计使其能够靶向定位至损伤区域，其在稳定性和持久性方面相较于传统抗氧化剂展现出更优的性能。
3. 1 碳基纳米酶的应用
在TBI 治疗的领域，碳基纳米酶正成为一项革命性的进展。这些纳米酶不仅展现出比传统抗氧化剂如抗坏血酸更高的抗氧化活性，而且还模拟了多种酶的活性，有效清除包括活性氮物质和活性氧物质在内的有害中间产物。它们对高活性氮物质如过氧亚硝酸根的清除效率显著高于抗坏血酸，显示出在减轻TBI 引起的氧化应激中的巨大潜力。
同时，研究表明功能化氧化碳纳米酶具有促进能量效应，它们通过模拟超氧化物歧化酶等纳米酶活性，可能在受损条件下促进TBI 中糖酵解转移和增强线粒体能量代谢。尽管碳基纳米酶的酶活性和催化特性显著，但其在疾病器官的靶向能力受到缺乏特异性的限制。为了提高靶向性，研究者开发了一种超小(约3 nm)的有机纳米酶，能够在富含ROS 的环境中响应聚集，显著提高了其在羟基自由基和过氧化氢环境中的聚集能力。
3. 2 铈基纳米酶的应用
在TBI 的治疗中，基于铈金属的纳米酶是不可或缺的一个方向。Zhang等研究团队开发了一种创新的催化贴片，该贴片采用铬(Cr)掺杂氧化铈(CeO2)形成了具备氧化还原活性的纳米酶，以增强TBI 的治疗效果。通过Cr3+离子的掺杂，该Cr/ CeO2 纳米酶优化了Ce3+ 与Ce4+的比例，显著提升了其催化活性。这一策略有效地减轻了TBI 后的氧化应激，并改善了神经细胞的生理环境，从而展现出显著的治疗效果。同样，有学者将具有持久催化活性的铂纳米颗粒分散在CeO2 载体上，并开发了一种基于该纳米酶的绷带，用于TBI 的非侵入性治疗。
其目标是通过在绷带中整合具有类似酶特性的催化纳米酶，来克服这些挑战，从而提高TBI 治疗的效率和效果。另外有研究者从不同的形态探究了铈基纳米酶的应用，对二氧化铈纳米球和二氧化铈纳米棒治疗轻度TBI 进行研究，发现两者均能减少损伤细胞和恢复抗氧化酶的水平，降低炎症因子环氧合酶-2 的表达。
3. 3 单原子纳米酶的应用
单原子纳米酶的开发已成为提升TBI 患者预后的新研究方向。此类纳米酶通过实现接近100%的原子分散度，最大化金属利用率， 显著提高了催化活性和选择性。Zhang 等开发的单原子RhN4、VN4 和Fe-Cu-N6纳米酶，已被成功应用于制造RhN4 和VN4 生物活性缝合线，这些缝合线在TBI 后能够加速头皮愈合，并展现出卓越的稳定性。
另外，Liu 等研究团队开发的锰原子掺杂PbS/ CdS 量子点荧光纳米酶，在近红外-IIb 区域发射荧光，用于成像引导的TBI 治疗，同时清除过量活性氧，监测血脑屏障状态，提供神经保护性治疗，并实现高时空分辨率的动态监测，以指导精确的临床干预。Huang 等通过Ag2Te量子点负载的锰单原子催化剂，为创伤性脑损伤后小鼠血脑屏障破坏的成像引导治疗提供了一种新策略。其中，Ag2Te 量子点表面孤立的锰单原子在清除活性氧和减轻大脑神经炎症方面展现出卓越的催化性能。
4. 讨论与展望
在TBI 的治疗过程中，ROS 在损伤部位的显著增加一直是治疗面临的重大挑战。近年来，纳米酶作为一种新兴的治疗手段，因其在清除ROS 方面的卓越能力而备受关注。纳米酶能够有效中和ROS，为细胞提供抗氧化损伤的保护，这一关键机制凸显了其在TBI 治疗中的潜在有效性。相较于传统生物酶，纳米酶展现出更高的生物利用
此外，纳米酶的设计灵活性极高，通过多种策略增强其催化特异性，进一步拓宽其在TBI 治疗中的应用前景。为了深入理解纳米酶的作用机制及其治疗潜力，未来的研究应聚焦于以下几个方面:首先，利用体内成像技术实时监测纳米酶在体内的分布、代谢和功能过程，以评估其在TBI 治疗中的动态变化。其次，通过实验研究纳米酶与生物分子之间的相互作用，以增强对其作用机制的理解。
此外，整合基因组学、蛋白组学和代谢组学等研究方法，可以更全面地揭示纳米酶对细胞和组织功能以及代谢的影响，从而更准确理解其治疗的机制。综上所述，纳米酶的创新为TBI 治疗领域带来了重大进展，提供了一种新的治疗策略。在评估纳米酶的临床应用潜力时，必须全面探索其底物和产物在生理和病理过程中的作用机制，以降低潜在风险或副作用。未来可聚焦于设计和修饰纳米酶，以提高其治疗的靶向性。
此外，对纳米酶的体内特定催化作用和可能的毒性进行细致评估是研究中不可或缺的一环。目前纳米酶的临床应用受限，可能与副作用和毒性问题有关。虽然目前的研究主要集中在小动物模型上，但未来的研究应更多地考虑兔子、犬、猪或猴子等大型动物模型，以促进纳米酶的临床转化。
来源：洪新杰，徐涛，侯立军.纳米酶在创伤性
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