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颞下颌关节紊乱病（temporomandibular disorders，TMD）是一组引起颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）和（或）咀嚼肌、头颈部相关肌肉疼痛与功能障碍的肌肉骨骼疾病。常见症状包括局部疼痛、关节杂音、下颌运动受限或绞锁等，部分患者还会伴发头痛、颈部肌肉僵硬、
根据最新的TMD 诊断标准（diagnostic criteria for temporomandibular disorders，DC/TMD），其被划分为疼痛性疾病与关节疾病两大类，其中疼痛性TMD（painful TMD，p-TMD）细分为：①肌肉疼痛（局限性肌痛、肌筋膜痛、牵涉性肌筋膜痛）；②关节痛（滑膜炎、关节囊炎）；③TMD头痛。疼痛是一种包括知觉、情绪、认知和行为的多维度主观体验。尽管p-TMD的病理机制尚未完全阐明，但通常认为是多因素的，包括不良姿势、重复性微创伤、直接和间接创伤及心理因素（如抑郁和焦虑）等。
依据病程的长短，疼痛又被分为急性和慢性。
近年来，随着神经影像技术的进步与发展，疼痛的神经生理机制得以逐步揭示。血氧水平依赖
Yin等通过文献系统评价显示，p-TMD患者与疼痛感知和疼痛调节有关的几个脑区存在改变，而这些特定脑区的异常活动或可作为诊断的潜在生物标志物。本文分别对2种模式fMRI在p-TMD患者脑区改变及治疗方面的应用研究进展做一综述，从不同维度探讨相关中枢机制，推动对p-TMD的深入理解。
1. 基于功能磁共振成像的疼痛性颞下颌关节紊乱病患者脑表现
1. 1 静息态fMRI
静息态fMRI是一种在没有特定任务的情况下以高空间分辨率检测自发神经活动的技术，受试者需在放松、闭上眼睛不入睡、没有系统思考的状态下接受扫描。现普遍认为静息态fMRI是检测基线状态下自发神经活动的有效工具。
1. 1. 1 静息态fMRI 用于评价p-TMD 的常用指标
静息态fMRI数据的分析方法分为功能分离和功能整合两大类。功能分离是对局部自发脑活动的分析，常用指标包括低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、分数低频波动振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）和区域一致性（regional homogeneity，ReHo）。ALFF是计算低频信号（0.01 ~ 0.08 Hz）内每个体素自发神经活动的强度；fALFF是ALFF的改进方法，降低了对生理噪声的敏感性，提高了检测自发脑活动的灵敏度与特异度；ReHo在于描述给定体素的时间序列与其邻近体素时间序列的相似性，表明相邻区域脑活动步调的一致性。
功能整合侧重于不同脑区之间的关系或联系，功能连接性（functional connectivity，FC）是常用指标。FC是指空间上分离的神经单元其神经活动在时间上的关联性。目前，在p-TMD领域使用较多的是基于种子算法（seed-based correlation analysis，SCA）的FC方法，该方法需事先确定一个或多个脑区作为感兴趣区域（regions of interest，ROI），再计算其与其他脑区的时间相关性。
1. 1. 2 p-TMD 患者局部脑功能活动异常表现
Zhang等测试了8例TMD滑膜炎开口痛患者（研究组）与10名健康受试者（对照组）在开口和闭口状态的自发脑神经活动，发现ReHo与患者主观疼痛呈正相关，与对照组相比，研究组开口状态的右前岛叶内ReHo降低；在组内比较中，研究组在开口时所表现的ReHo与闭口时相比有所降低，虽然差异无统计学意义，但这个结果与疼痛输入会增加相关神经活动的概念似乎相矛盾，该文解释可能是因为大脑对慢性疼痛的反应与急性疼痛不一致。
岛叶（又称脑岛）被认为是一个负责处理多维数据的综合区域，并对于疼痛感知十分关键，它与初级体感皮层（primary somatosensory cortex，S1）、次级体感皮层（secondary somatosensory cortex，S2）、前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）、前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）及丘脑一起组成了“疼痛矩阵”的主要部分；此外，岛叶和ACC还是突显性网络的2个重要节点，是整合处理疼痛的关键区域。在患者右前岛叶中观察到ReHo降低可能代表了持续的疼痛状态导致突显性网络的过度活动，从而引起局部脑萎缩，疼痛处理过程被破坏，这与唐小娟等研究结论类似。
众所周知，TMD疼痛不仅让患者出现异常感觉，还伴随着运动与情绪功能障碍。Chen等利用ALFF指标测量了21例p-TMD患者的自发脑活动，患者右侧海马旁回、右侧辅助运动区和双侧中央前回的ALFF增加，右侧海马旁回的ALFF与疼痛和
He等的一项静息态fMRI研究显示，在基线时，相对于健康对照组，具有正中关系（centric relation，CR）-最大牙尖交错位（maximum intercuspation，MI）不调的p-TMD患者左中央前回、左辅助运动区、左额中回和右眶额皮层的fALFF降低，提示p-TMD患者可能存在感觉控制障碍和认知功能障碍；此外，该研究还发现这些脑区的fALFF与CR-MI不调程度呈负相关，表示髁突偏离CR位越多，则这些脑区的自发活动越弱，突出了CR-MI不调在TMD发病过程中的重要作用；在进行3个月的咬合板治疗后，这些异常脑区在伴随着临床症状缓解的同时也向正常激活水平靠近，这些功能变化揭示了神经可塑性。
Lim等通过测量3 个频段的BOLD 信号可变性（BOLDsv）研究了12例TMD肌筋膜痛患者的脑活动，结果显示患者所有频段背外侧前额叶皮质（dorsal lateral prefrontal cortex，dlPFC） 中的BOLDsv均降低，在slow-3频段中，还显示内侧背侧丘脑、初级运动皮层和S1的BOLDsv降低，且这些异常变化与较高的临床疼痛程度具有显著相关性。因为dlPFC 与疼痛的下行抑制调节有关，该脑区的BOLDsv减少可能意味着p-TMD患者疼痛调节功能异常。同样，作为疼痛下行抑制通路关键节点的导水管周围灰质，在Lim等研究的对照组中拥有较高的BOLDsv，并与较低的咬肌疼痛敏感性显著相关，而p-TMD患者不具备此特征，更加说明了p-TMD患者内源性镇痛功能障碍。
1. 1. 3 p-TMD患者脑功能连接异常表现
默认模式网络（default mode network，DMN）是一组功能上相互连接的大脑区域，当人们休息时，DMN是活跃的；但当注意力转移到任务或刺激时，DMN反被抑制。DMN主要区域包括：内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣带回、楔前叶、顶下小叶和外侧颞叶皮层。Zhang等研究还观察到右前岛叶与左侧中扣带回（middle cingulate cortex，MCC）的正功能连接减弱，与右侧楔前叶的负功能连接减弱，FC的变化同样提示p-TMD患者存在突显性网络过度活跃；此外，还存在突显性网络与DMN 的相互作用，脑网络之间的平衡被破坏。
疼痛沉思是一种以反复、过度关注疼痛本身及疼痛前因后果的负面思维形式，有证据显示沉思与DMN之间存在联系。Kucyi等用静息态fMRI研究了17例p-TMD患者mPFC的FC，还使用了疼痛灾难化量表来评估患者的疼痛沉思，结果显示mPFC与其他DMN区域及导水管周围灰质的FC增加，且疼痛沉思的程度与FC呈正相关。
由于mPFC在解剖学中处于特殊位置，提示了在mPFC介导下，DMN内部及DMN与下行抑制系统的信息交互是患者疼痛沉思的潜在机制。作为基底神经节的主要输入，纹状体参与大脑许多信号的整合，且其在TMD中的作用已被揭示。He等首次探究了皮质与纹状体回路的FC，发现腹侧纹状体-腹侧额叶皮质（ACC和前岛叶）、背侧纹状体-背侧额叶皮质（中央前回和边缘上回）和纹状体内部（尾状核和壳核）的FC减少，且这些减少与p-TMD 患者的功能障碍指数和疼痛强度之间具有相关性。
局部的FC减少可能与p-TMD患者异常的疼痛-运动相互作用有关，而回路的FC减少意味着p-TMD患者的疼痛与认知控制存在缺陷。Chen等选择了p-TMD患者ALFF异常的区域作为ROI，分析比较其FC，结果显示患者在DMN、疼痛相关区域、额-纹状体-边缘系统情绪调节回路（mood regulation circuit，MRC）的FC失调，MRC 改变中较特别的是眶额皮质（orbitofrontal cortex，OFC）-纹状体通路与dlPFC-杏仁核通路。
此外，右侧海马旁回与小脑蚓体之间的FC和OFC-纹状体通路的FC与疼痛和抑郁情绪呈正相关，且这些负面情绪是由后者介导的。MRC被认为支持情绪处理和调节、奖赏处理及认知控制，其内部的FC失调提示：一方面，疼痛下行抑制系统（dlPFC-杏仁核通路）FC的减少可能意味着慢性疼痛患者缺乏对伤害性输入的抑制控制，从而导致疼痛持续与相关情绪障碍；另一方面，
Yin等利用静态FC和动态FC 2种指标来探究p-TMD患者感觉运动与情绪脑区的改变，其将动态FC定义为60 s窗口内信号的相关性；结果显示右侧S1、初级运动皮层、左侧壳核与左后颞上回皮质萎缩，壳核-MCC前份（anterior MCC，aMCC）的动态FC 减弱，楔前叶-后颞上回的动态FC增强，静态FC则没有显著差异。大脑结构的变化可能显示p-TMD 患者的感觉、运动与情绪处理受损，如对刺激更加敏感且更易陷入负面情绪等。
在静态FC相差不大的情况下，FC时间变异性的减弱或增强可能意味着2个脑区信息交互的灵活性受损或加强，壳核-aMCC的动态FC减弱可能与p-TMD患者下颌运动功能缺陷有关；而与自我意识相关的楔前叶和与负面情绪处理相关的后颞上回之间的变化可能有助于加强p-TMD患者负面情绪的自我相关性。
Mills等研究纳入16例p-TMD患者与45名健康人，同样使用了静态FC与动态FC来探究患者是否存在脑干疼痛调节回路的改变；结果显示，患者的延髓头端腹内侧与延髓背侧网状核之间出现增强的静态FC，且表现出的动态FC有很大可变性；此外，延髓头端腹内侧与三叉神经脊束核之间的静态FC与动态FC都增强，动态FC的可变性更大，且只出现在三叉神经脊束核的吻侧，该侧与口腔和口周区域的伤害感受处理相关；提示，p-TMD患者上述脑干疼痛调节回路的连接不太稳定，可能会导致短时间的疼痛强度波动。
由于延髓背侧网状核是镇痛反应的关键区域，其可能反映了伤害感受的促进与疼痛状态的持续。此外，有趣的是，该研究并没有发现延髓头端腹内侧与其他脑干疼痛调节区域（如导水管周围灰质、蓝斑等）出现显著的FC差异，这与
Smith等认为，TMD疼痛患者固然存在很多不同类型脑区的异常激活与连接，但它们并不是孤立发挥作用的，目前对这些系统的全局拓扑及其变化了解甚少；为此该研究根据之前的形态学及影像学研究结果，确定了86个ROI，并分析了2种条件（是否对左腿施加压力疼痛刺激）下这些区域的FC，通过图论法分析发现p-TMD患者在所有ROI中表现出更高的节点度，且症状严重程度与FC相关，但与无痛对照组相比其节点的中心性在2种条件下均降低，表明p-TMD患者枢纽节点的协调作用减弱，这种“中心性丧失”表现也存在于
1. 2 任务态fMRI
任务态fMRI是大脑在执行具体任务时的fMRI影像，即在特定实验任务刺激的情况下，某些大脑区域的BOLD信号会发生显著变化，通过横向或纵向对比相同刺激条件下的变化，可揭示疾病或治疗方法相关的脑功能改变。
1. 2. 1 无害刺激
Nebel等和Gustin等研究对于p-TMD患者的手指在接受低频振动和拂刷2种无害刺激时S1的变化得出了相反结论。有研究表明，持续的慢性疼痛状态会使S1发生功能重组，且这种重组的程度和疼痛强度有关。Nebel等研究结果显示，TMD组与健康对照组在对侧S1、S2 和岛叶区域激活程度较大，且平均来说，TMD组有着更大的激活程度，这一发现与之前一项对疼痛患者施加无害压力刺激的研究结果一致，表明p-TMD 患者会将无害刺激的感知放大；此外，TMD组与健康对照组集中激活的亚区也并不相同，TMD组激活了参与疼痛调节的S2后亚区，而且有趣的是，TMD组与健康对照组BOLD信号变化的总体方向分别与之前报道的对健康人的手部施加有害和无害刺激引起的差异类似。
这些结果说明p-TMD 患者的中枢使用通常用来处理有害刺激的回路处理了无害刺激，感知功能混乱；同时，还发现TMD组双侧ACC和对侧杏仁核的激活程度升高，这可能反映了由于疼痛的持续存在，p-TMD患者反复将原本无害的
1. 2. 2 有害刺激
Zhao等纳入了14例TMD滑膜炎伴单侧咬合痛的患者（TMD组），这些患者的疼痛方式有对侧与同侧咬合痛2种，TMD组进行了右侧紧咬牙任务，健康对照组则进行了双侧紧咬任务；结果显示2组受试者均出现额下回和中央前回的显著激活，TMD组中，对侧咬合痛患者的激活区域与执行左侧紧咬牙任务的健康对照组相似，而同侧咬合痛患者则与执行右侧紧咬牙任务的健康对照组相似，且TMD组表现出显著的ACC激活。ACC与疼痛的情感和认知方面有关，提示TMD滑膜炎患者具有更强烈的心理困扰，这与其在症状自评量表（symptoms check list-90，SCL-90）中心理方面的评分较高对应。
Kluskens等要求同时患有TMD疼痛与磨牙症的患者和健康人进行轻度或重度咬牙动作，并检测他们的脑功能变化，结果显示患者在mPFC、顶叶区域的激活增加，并发现mPFC、S1及楔前叶的活动与不同咬牙方式下的疼痛强度呈负相关；这些区域是疼痛的感觉、认知相关区域，可能提示了患者在疼痛体验或预期中的感知处理增强，并在咬合任务中预知了疼痛的到来。
Ichesco 等测量了p-TMD 患者和健康人在接受颞肌压痛刺激和静息状态下岛叶与ACC的FC，对于颞肌压痛任务，在扫描前使用多重随机阶梯法和Gracely Box量表确定了每名受试者引起低、中、高度疼痛的压痛值；结果发现，p-TMD患者在接受刺激和静息状态下的左前岛叶-ACC吻侧（rostral ACC，rACC）的连接性增强，且FC 的强度与疼痛强度呈负相关；此外，在施加压力时疼痛阈值较高患者的左前岛叶-rACC 的FC 更高。由于rACC与疼痛的下行抑制密切相关，提示前岛叶-rACC的连接性可能服务于抗伤害感受系统，FC的增加可能是大脑调节疼痛的适应性改变，但随着病程的进展，其代偿作用失效可能促进疼痛慢性化。
除了TMD相关区域的刺激以外，还有一些研究探讨了对非TMD影响区域施加有害刺激时脑区的激活变化。Peck等探究了对牙槽骨组织施加有害刺激时脑区的反应，将纳入的TMD组根据疼痛评分结果分为疼痛高影响组与疼痛低影响组，结果显示与无痛对照组相比，2个疼痛组都表现出显著的皮质与皮质下区域的脑激活，但组间并无显著差异，这可能与纳入的样本量较少有关；此外，疼痛高影响组激活的脑区更加广泛（如岛叶、壳核、S1等），且显示更多的显著激活脑块数量，可能提示在高疼痛状态下，大脑以更广泛的资源处理这些非疼痛部位的有害刺激，这支持了TMD慢性疼痛中存在适应不良的脑可塑性。
多元分析技术是一种机器学习理论中的重要技术，其将多个体素的信号组合成一个特征空间，并通过求解判别函数来区分不同认知状态下形成的空间模式，支持向量机（support vector machine，SVM）等多元分析技术已广泛用于疼痛神经活动研究。
Harper等使用颞肌与拇指压痛任务检测了TMD组（肌筋膜痛）与健康对照组的脑功能变化，并试图利用SVM来区分刺激的位置来源及刺激是否出现；结果显示，SVM对于确定何时出现刺激的准确率很高（均大于83%），且也能较准确地确定TMD组疼痛的位置，但在健康对照组却不行。
患者左OFC、ACC和顶盖区在接受颞肌刺激时的激活低于拇指刺激，这3个脑区已被证明与疼痛认知评价有关，提示p-TMD患者在接受不同位置的有害刺激时脑区的激活模式不同，且同时存在认知评价方面的差异，这些差异能够被机器学习捕捉并推测出刺激的来源。
Roy等使用慢性下颌疼痛作为模型，评估了TMD组和无痛对照组在精确控制的惯用手握力任务和精确控制的热刺激诱发前臂疼痛期间的大脑活动，并使用多元分析技术来确定哪些区域的功能活动能将2组区分；结果显示，TMD组存在更广泛的大脑激活，在运动控制任务中，即使2组中握力产生的参数相似，PFC、岛叶和丘脑的激活增加也可将2组区分；在疼痛任务中，刺激强度和疼痛感知也相似，但dlPFC、前运动皮层和顶下小叶的激活减小也能区分2组；其中，前岛叶背前部的激活均出现在2组的握力任务中，而前岛叶腹前部的激活只出现在TMD组的握力任务中，因为前岛叶腹前部正是面部在前岛叶的映射区域，而背前部则是手部的映射区域，提示了p-TMD患者感觉信息向运动活动的转化改变。此外，前运动皮层和PFC区域与认知处理和注意力控制相关，提示p-TMD患者在外部疼痛刺激时注意力控制能力减弱。
1. 2. 3 认知情绪任务
疼痛与认知情绪是相互作用的，一方面疼痛会导致负面情绪、恐惧和焦虑，因此会损害注意力和决策过程；相反，认知过程和情绪状态可通过下行抑制途径来调节疼痛。Weissman-Fogel 等测试了p-TMD 患者对于认知、情绪干扰的Stroop任务的脑反应，结果发现p-TMD 患者都存在较慢的反应时间、DMN（mPFC、后扣带回）任务相关的异常激活（任务期间本该处于抑制状态的DMN脑区出现了激活），以及在注意力（dlPFC、顶下小叶）、情绪（杏仁核、ACC）甚至一些运动（辅助运动区）相关脑区出现了显著激活；此外，还发现患者在认知干扰任务时aMCC-dlPFC和ACC-杏仁核的FC减弱，这可能是由于p-TMD患者的长期疼痛使注意力资源过载，认知任务中神经募集效率下降；而在情绪干扰任务时ACC-杏仁核的FC增强，提示p-TMD患者存在情绪调节障碍。
2. 功能磁共振成像在疼痛性颞下颌关节紊乱病治疗效果评价中的应用
TMD的治疗一直集中在缓解主要症状（尤其是慢性疼痛），优于手术的保守疗法具有相对令人满意的临床效果，目前仅对咬合板这一种疗法进行了fMRI研究。咬合板治疗是常见的TMD保守疗法之一，其中稳定咬合板在治疗疼痛方面的效果较佳，但作用机制仍不清楚，包括减少异常肌肉活动、减轻关节负荷及消除咬合干扰使髁突处于适宜的位置等。
He等检测了11例p-TMD患者在接受稳定咬合板治疗前后紧咬牙时的脑功能激活情况，结果显示治疗前患者左侧中央前回、颞下回、左侧小脑及右mPFC这些认知、运动相关区域的功能活动减少，反映了p-TMD患者的神经中枢对运动的控制不足且存在一定的
Lickteig 等和Ernst等分别使用上颌和下颌咬合板对p-TMD 患者进行了治疗，并以连续咬合为任务拍摄了治疗前与治疗2周后的fMRI；结果发现，治疗后的岛叶和小脑的激活均降低，并确定了疼痛的减轻与岛叶和左小脑半球的激活减少有关。此外，由于Ernst等研究还继续观察了咬合板治疗3个月后的情况，发现疼痛缓解在治疗前2周较明显，在之后的时间里S1、S2的活动也减少，但这与疼痛减少无关；而Lickteig等还发现，左小脑和右初级运动皮层激活幅度与髁突运动的对称性呈负相关。
Festa等研究纳入了5例肌筋膜痛型TMD患者，接受为期3个月的颌面治疗（包括上下颌被动咬合板和舌-腭协调的生物反馈锻炼），并在治疗前及治疗3个月后进行fMRI扫描；结果显示，治疗后所有患者的疼痛显著减轻，疼痛网络的平均FC 增加，4/5的患者DMN的平均FC减少，且2个网络的变化是相关的。这表明DMN和疼痛网络在功能上是有联系的，显示出反向的时间调制关系。心理因素一直被认为与TMD疼痛的发生发展有很强的关联，部分研究显示p-TMD 患者在抑郁、焦虑、灾难化等不良情绪量表中得分较高。
Dammann 等使用下颌咬合板治疗TMD疼痛患者并进行了fMRI研究，运用状态-特质焦虑量表（state - trait anxiety inventory，STAI）来检查患者的焦虑水平，结果发现咬合板治疗后，患者左前岛叶和右后岛叶的激活程度降低，且疼痛程度和STAI得分也降低；由于前岛叶的功能激活与自我报告的焦虑感有关，且焦虑敏感性和疼痛体验之间总体呈正相关，因此该研究推测焦虑相关的预期疼痛是在前岛叶中处理的，前岛叶的活动可能是咬合板治疗干预的主要对象。
疼痛灾难化是一种由沉思、无助和悲观组成的多维结构，其对TMD 的发展至关重要。Klepzig 等检测了经密歇根咬合板治疗后p-TMD 患者的脑功能并记录其自我报告的疼痛灾难化评分，结果显示左前岛叶、S1、S2 的激活程度降低，这与Ernst等研究结果相似；此外，还发现在轻度TMD 患者中左前岛叶的激活与疼痛灾难化之间存在正相关。这些fMRI研究提示，咬合板通过促进异常脑功能激活的恢复，以降低主观疼痛和减少焦虑、灾难化等情绪反应，其中岛叶、S1、S2、初级运动皮层及小脑半球等可能是咬合板干预的主要脑区。
3. 结语
p-TMD的发病机制十分复杂，中枢神经系统在疼痛调控中起着关键作用。用以fMRI为代表的神经成像技术对大脑的功能活动进行研究，为理解TMD疼痛的发生、进展与缓解提供了全新视角。现有的任务态与静息态fMRI 研究表明，p-TMD患者存在感知、情绪、运动、认知及疼痛调节等相关脑区的异常活动，这些异常活动与主观疼痛体验、情绪化、认知缺陷等具有很强的相关性，它们的共同作用引发了p-TMD 患者一系列的临床表现，而咬合板治疗可促进这些异常脑区激活的恢复，来消除或缓解患者的症状。
但目前关于p-TMD的fMRI研究还存在一定不足。首先，大部分研究的样本量都较小，统计效力较低，且因果关系很难建立；其次，大部分研究纳入的患者没有根据亚型进行细分，甚至在纳入时没有限制患者曾接受过的治疗，患者之间的异质性较大；最后，对于任务态fMRI的任务设计来说，都没有设计理想的对照条件将疼痛孤立出来进行分析，其中掺杂的运动等因素可能会对脑区激活产生干扰。目前，已有研究使用多元分析技术进行TMD的fMRI研究，未来可结合更多的人工智能形式、运用更多新的方法来进一步探究TMD、咬合板或其他方法治疗TMD的中枢机制，以更好地指导临床。
来源：黄麒,
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