凝血因子抑制物是
2025年6月21日-25日，第33届国际血栓与止血大会（ISTH）在美国华盛顿举办，众多权威专家汇聚一堂，就领域前沿动态进行分享与交流。本次ISTH大会，亦有多项关于伴抑制物血友病治疗的研究重磅发布。值此契机，医脉通诚挚邀请首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授结合相关研究发表真知灼见。
医脉通：血友病治疗中最严重的并发症之一是凝血因子抑制物的产生，给患者带来严重的治疗负担及不良预后，能否请您分享一下本次ISTH大会中抑制物治疗的相关前沿进展？
吴润晖教授
抑制物是血友病治疗过程中非常严重的并发症。抑制物产生后，凝血因子替代治疗无效或疗效显著降低，导致机体缺乏凝血因子保护，患者再次面临致死、致残性出血的风险，大大降低患者治疗结局。针对这一尚未完全解决的临床难题，本次ISTH大会有诸多研究进展，包括可治疗这类患者的非因子制剂，可以为伴有抑制物的血友病患儿提供很好的保障。另外是关于如何清除凝血因子抑制物的探索，本次ISTH大会有多项研究为抑制物清除提供了重要信息。其中，北京儿童医院
该研究为一项ITI联合CD20单抗的口头报告，共纳入76例高滴度抑制物血友病患儿，患儿使用低剂量ITI联合CD20单抗的方案清除抑制物，其中CD20单抗的治疗分为3个周期，结果显示：
ITI联合1-3周期CD20单抗治疗的抑制物转阴率分别为53.9%、67.1%和69.7%；且抑制物下降遵循指数衰减曲线，我们可以通过相应的模型得出抑制物滴度下降所需时间；
同时，我们也对4例治疗失败的患者和4例抑制物快速转阴的患者进行了全转录组RNA测序，分析其基因表达谱。结果显示，在治疗失败的患者中，发现186种上调的差异表达基因，包括：CXCL8、NLRP6、CHI3L1等；以及176种下调的差异表达基因，包括STAT1、TLR7等。
上述结果说明，ITI联合CD20单抗对于高滴度抑制物患儿具有较好的疗效，抑制物转阴率可以达到70%，抑制物的下降曲线模型也可以预示整个治疗结局，影响ITI结局的因素可能涉及体液免疫应答、补体系统以及凝血级联反应。
医脉通：在血友病的管理中，患者的生活质量也是需要关注的重要内容，能否请您分享一下本次ISTH大会中有何血友病患者生活质量的相关内容值得关注？
吴润晖教授
众所周知，血友病是一种遗传性疾病，重型血友病患者尤其是儿童患者经常需要终身治疗，而传统凝血因子替代治疗依赖频繁的静脉穿刺，这给儿童患者带来治疗负担，且传统凝血因子替代治疗可能产生抑制物，影响患者生活质量。而随着血友病治疗药物的持续研发，目前已经有很多非因子治疗产品，相较于凝血因子治疗产品，其优势是可以皮下给药，并延长给药间隔，可实现一周一次、两周一次、一月一次甚至两月一次给药。同时，非因子产品不受凝血因子抑制物干扰，满足了凝血因子产品临床治疗中未被满足的需求，在很大程度上提高了患者生活质量。
在本次ISTH大会中，我们中心另一项口头报告，是关于高滴度抑制物血友病A患儿对比现有非因子治疗和ITI治疗在出血控制和生活质量方面的情况3。该研究纳入140例高滴度抑制物重型血友病A患儿，其中24例患儿使用非因子预防治疗，40例使用中剂量ITI治疗（FVIII 100IU/kg/天），76例使用低剂量ITI治疗（FVIII 50IU/kg隔天一次）。结果显示：
与ITI治疗相比，非因子预防治疗的患儿出血率更低；
所有患儿的靶关节数相较于基线均减少，其中非因子治疗的患儿靶关节数减少幅度更大；
在生活质量方面，非因子治疗的患儿生活质量评分即加拿大血友病儿童生活质量评估工具（CHO-KLAT）评分明显优于ITI治疗的患儿。
这些结果提示，如果不考虑抑制物的清除，对于高滴度抑制物患者，尤其是儿童重型血友病A患者，非因子的预防治疗可能更优，且可能获得更好的出血控制和更好的生活质量。
此外，在非因子制剂的研发过程中，患者报告的生活质量结局也被纳为临床试验的观察指标之一。在本次ISTH大会中，报告了一项新研发的非因子制剂在临床试验中的患者报告结局数据。该非因子制剂叫做Mim8，是一种新一代的活化凝血因子VIII（FVIIIa）模拟物双特异性抗体，可以用于伴或不伴抑制物的血友病A患者。在FRONTIER系列研究中，Mim8用于儿童、青少年和成人患者均具有较好的疗效和安全性，患者报告结局也显示出Mim8治疗后患者治疗负担明显下降4-8。值得一提的是，Mim8注射装置采用了预填充式一次性注射笔进行皮下注射，既往也有报道显示，使用该注射装置给药时，准备加注射的平均时间较短，仅40秒，93%的患者表示，相较于既往注射装置，使用Mim8注射笔更容易9。
在本次ISTH大会中，Mim8的一项临床试验FRONTIER5研究显示，相较于既往非因子注射装置，95%的患者认为Mim8注射笔使用更简单，97%的患者更偏好使用Mim8注射笔，而所有患者均确信自己可以正确使用Mim8注射笔。这些结果提示，Mim8不仅治疗效果良好，注射装置使用也更简单，可为患者带来良好的使用体验，患者也有更好的使用偏好10。
我们非常期待新一代非因子产品，如Mim8后续可以有更多积极的研究结果公布，使得血友病A患者尤其是儿童患者从中获益更多，能够帮助血友病A患者拥有更美好的人生。
吴润晖 教授
首都医科大学附属北京儿童医院血液二科主任，博士生导师
罕见病联盟中国血友病综合管理中心主任
主要研究方向：儿童出凝血及血栓类疾病的临床诊断治疗
国家卫生健康委儿童血液病专家委员会副主任委员
中国罕见病联盟血友病学组副主任委员
中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人
北京癌症防治学会血栓与止血专业委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会、国际预防治疗专家组等国内、国际学术团体成员
主持和参与了多项国家和省部级相关课题；作为通讯或第一作者发表了百余篇核心期刊专业论文及数十篇SCI文章
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