作者：内蒙古医科大学赤峰临床医学院（代聪聪、邬宏伟）；赤峰市医院麻醉科（周琪、户占飞、李海波、宋健楠）；首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科（高一）

围术期睡眠对术后恢复、学习记忆等认知功能至关重要。睡眠剥夺(sleep deprivation， SD)是指睡眠时间和睡眠时相的减少或损失，显著影响患者的神经认知功能。对于大多数住院患者，由于病房环境和患者个人因素的影响，易导致围术期SD。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid， AMPA)受体在中枢神经系统中发挥着重要作用，特别是在兴奋性神经传递、突触可塑性、学习和记忆形成等方面。近年来，诸多研究致力于AMPA 受体在SD 所致学习与记忆功能损伤中的具体作用。本文旨在综述AMPA 受体在SD 中的变化， 以期为AMPA 受体在SD 损伤学习和记忆功能机制研究中找到更有效的预防和治疗策略。

1.AMPA 受体概述

AMPA 受体是一种谷氨酸门控的阳离子通道，广泛分布于中枢神经系统，例如海马、脑皮层、杏仁核和丘脑，其主要功能在于介导中枢兴奋性突触传递。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质， 而AMPA 受体则是快速突触传递的主要介质。

AMPA 受体由GRIA1—GRIA4 基因编码，错义GRIA 变异会对AMPA 受体功能产生影响。功能受体是由GRIA1—GRIA4 基因编码的四个亚基GluA1—GluA4 组装形成的四聚体构成的核心功能离子通道。亚基具有相似的大小(每个亚基大约有900 个氨基酸)，并且共享68% ~73%的氨基酸序列同一性。不同亚基组合赋予了AMPA 受体独特性。GluA4 在神经元发育早期表达，成熟兴奋性神经元中，AMPA 受体表达为GluA1/ GluA2 二聚体( 占80%)或GluA2/ GluA3 异聚体。

AMPA 受体在突触前末梢作用不明。有研究表明，突触前AMPA 受体可调节神经递质释放，可能有双重离子-代谢特征，参与树突和轴突肌动蛋白动力学局部调节。AMPA 受体在突触后膜作用更为重要。在学习和记忆任务的执行过程中，神经网络对突触强度进行调整，特别是在海马的谷氨酸能回路中，而这种变化是通过严格控制突触后区中AMPA 受体的数量来实现的。

2.AMPA 受体、SD 与学习记忆功能的关系

AMPA 受体与SD：AMPA 受体与睡眠联系密切且相互影响。AMPA 受体参与睡眠和觉醒的稳态调节，可能是AMPA 受体调节睡眠的一个机制。而AMPA 受体功能障碍和突触可塑性缺陷与精神分裂症、睡眠和昼夜节律紊乱有关。SD 引起的睡眠不足改变了谷氨酸受体数量及功能，干扰AMPA 和N-甲基-D-天冬氨酸( N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受体的相对表达水平，导致NMDA 受体/AMPA 受体比例失调，从而影响了突触的强度和可塑性能力，并导致了部分空间记忆损伤。

AMPA 受体中GluR1 亚基具有不同的磷酸化位点，包括Ser845 位点和Ser831 位点。由于GluA1 在Ser831 位点和Ser845 位点的磷酸化增加，在SD 期间GluA1 与AMPA 受体表面插入可能增加。有研究表明，Ser845 位点的磷酸化对于AMPA 受体掺入膜至关重要，可使膜表面AMPA 数量增加；与之相反，Ser845 的去磷酸化，与膜上含有GluR1的AMPA 受体的内化作用相关，可使膜表面受体数量减少。

另有研究表明，AMPA 受体中GluR1 亚基与空间工作记忆密切相关。SD、AMPA 受体、学习记忆三者间的关系值得深入研究。此外，有众多药物以AMPA 受体中的GluA1 亚基为治疗靶点。例如非竞争性的AMPA 受体拮抗剂吡仑帕奈除用于癫痫发作外，还可以通过改变GluA1 的表达来改善认知障碍和学习记忆。

SD 与学习记忆功能:睡眠是一种主动、重复和可逆的行为，具有多种不同的功能，例如修复和生长、学习或记忆巩固以及恢复过程。睡眠时的记忆巩固通过已存在的新异刺激的暴露、记忆痕迹的加工和行为重现三个步骤逐渐形成长时记忆。同时，足够的睡眠时间、正常睡眠周期有利于大脑的可塑性，进而可以促进学习、巩固记忆。

睡眠分为非快速动眼(non-rapid eye movement， NREM)睡眠和快速动眼(rapid eye movement， REM) 睡眠两种类型。NREM 睡眠强调体力恢复，REM 睡眠则强调包括皮层在内的多个脑区激活。由于各种外部因素引发的SD，将导致多种生理、心理和行为变化。严重时可能会出现认知功能和记忆功能的损害，且这种趋势会随着年龄的增加更加显著。人类和动物模型中，海马似乎特别容易受到SD 的影响，也同样会影响皮层，可以观察到突触可塑性的降低，进而影响学习记忆。特别是REM 睡眠剥夺(REMSD)，通过影响海马突触可塑性来损害学习和记忆过程。

此外，SD 会降低海马CA1 区域神经元活动的长时程增强(long term po-tentiation， LTP)，同时增加神经元活动的长时程抑制(long term depression， LTD)。尽管SD 对认知功能的破坏性作用被普遍接受，但REMSD 对记忆功能的影响仍然是一个有争议的话题。脑干病变患者的REM 睡眠丧失对认知功能并未产生明显影响，且REM 睡眠的抑制甚至与记忆力的改善存在关联。REM 睡眠对学习记忆过程的潜在调节作用及其潜在机制仍有待阐明。

3.APMA 受体介导SD 损伤学习记忆功能的相关机制

AMPA 受体在学习、记忆和认知功能中的作用至关重要，广泛分布在大脑皮质、边缘系统和丘脑的AMPA 受体作为重要的离子型谷氨酸受体，在突触转运过程中对于神经元整合和学习记忆有不可或缺的作用。

突触可塑性：在中枢系统中，突触强度变化不同的过程称为突触可塑性，是学习和记忆的基础，主要通过LTP 来增强突触功能，而通过LTD 来减弱突触功能。

通过转运AMPA 受体调节突触强度是突触可塑性、学习和记忆的基本机制。突触可塑性主要表现为AMPA 受体的转运，其在LTP 和LTD 过程中，突触后膜上AMPA 受体的数量、结构和生物物理特性会发生变化。

LTP 由多种蛋白调节使AMPA受体插入突触增加功能受体数量，LTD 则由AMPA受体内化或降解引起。AMPA 受体通过组构性内化和活动依赖性内化进行内化，前者是AMPA 受体持续运转，一方面通过胞吞将受体内化到细胞质中，另一方面不断以胞吐方式插入膜上；后者由NMDA 受体依赖的突触后Ca2+ 内流触发。外界刺激激活NMDA 受体，促使AMPA 受体内化，改变膜上受体数量。

AMPA 受体向棘突净转运增加可诱导皮层突触增强，完成运动学习。相反，AMPA 受体损坏会影响学习记忆及认知功能，如边缘脑炎和阿尔茨海默病可证明AMPA 受体与学习记忆的联系。

胆碱能受体：乙酰胆碱与学习和记忆密切相关，胆碱能突触也被称为“记忆突触”，中枢胆碱能通路是产生记忆学习的主要通路。胆碱能受体是以乙酰胆碱为配体的受体，分别有毒蕈碱受体和烟碱受体两种。乙酰胆碱受体分为毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor， mAChR)以及烟碱型乙酰胆碱受体。mAChR 包含M1 至M5这五种亚型，而其中的mAChR M1 在学习记忆方面起着至关重要的作用。对胆碱能受体进行干扰也会在一定程度上干扰学习记忆等功能，例如东莨菪碱在一定剂量下会损伤认知、学习记忆和注意力等中枢神经系统功能。

AMPA 与胆碱能受体的影响是相互的。有研究表明，mAChR M1 可以通过PKA-PI3K-Akt、PKC、Ras 等信号传导调节AMPA 受体GluA1 亚基来改善学习和记忆功能。AMPA 对胆碱能受体的作用同样不可忽略。mAChR M1 激活所诱导的海马CA1 区的LTD 被证实取决于AMPA 受体亚基GluA2，而非GluA1。mAChR M1 通过蛋白激酶C 磷酸化Ser880 来增加GluA2 的内吞作用。抑制蛋白激酶C 会阻断mAChR M1 介导的LTD 和记忆转换。基于乙酰胆碱受体对学习记忆的作用，其可能为AMPA 对学习记忆功能调节的另一机制。

炎症反应：神经炎症反应也参与学习记忆损伤。AMPA 受体与炎症反应密切相关。GluA2亚基的磷酸化，导致含GluA2 的AMPA 受体的内吞作用。GluA2 亚基的缺失导致Ca2+ 的过度流入以及随后的细胞兴奋性毒性和死亡。此外，众多炎性因子例如TNF-α、IL-6、IL-1β 均与AMPA、学习记忆密切相关。

慢性疼痛：长期的慢性疼痛可能导致学习记忆和认知功能受损。在脊髓背角中，AMPA 受体参与痛觉信息传递，在痛觉敏感化的形成过程中扮演着重要角色。由GluA1—A4 组成的同源或异源的四聚体离子通道AMPA 受体中，由于包含有GluA1、不含GluA2 亚基的AMPA 受体对Ca2+ 具有高度的通透性，因此被称为钙通透性AMPA(Ca2+permeable AMPA， CP-AMPA) 受体。CP-AMPA 受体介导慢性疼痛，脊髓CP-AMPA 受体可以抑制逆转阿片受体激动药纳曲酮诱导的疼痛恢复。因此，CP-AMPA 受体抑制药被认为是治疗慢性疼痛的有效药物。

葡萄糖：葡萄糖具有众多生理作用，如能量代谢、食欲控制和记忆巩固等。葡萄糖是脑细胞(神经胶质细胞和神经元) 的主要能量底物。有研究表明，脑葡萄糖利用、糖酵解和氧化代谢的异常与AD 的认知功能障碍有关。葡萄糖浓度可调节许多大脑功能，包括学习和记忆。POMC 神经元是能量平衡和葡萄糖稳态的主要调节因子。多个大脑区域的谷氨酸能对POMC 神经元进行调控，AMPA 和NMDA 受体亚基的数量减少以及兴奋性改变与POMC 神经元密切相关，将AMPA 与葡萄糖的利用紧密联系。

突触前AMPA 受体：既往对AMPA 的功能研究大多都集中在突触后膜上，近年来，随着科学技术的发展，逐渐发现在突触前膜中AMAP 受体的存在，并同样在受体的功能中发挥着关键作用。Patel等首次提出AMPA 受体在突触谷氨酸释放的正反馈控制中的作用，并且表明突触前AMPA 受体可以调节谷氨酸释放，并可能在一系列生理过程中发挥重要作用，包括突触可塑性和膜电位的控制，可能是AMPA 受体影响突触可塑性、学习记忆的另一机制。

4.小结

SD 可以影响突触可塑性，干扰睡眠及睡眠周期，并进一步影响学习、记忆及认知功能。而在这一过程中，AMPA 受体通过突触可塑性、胆碱能受体、炎症反应及疼痛在损伤学习和记忆中发挥着重要作用。然而，SD 对学习、记忆和认知功能的影响非常复杂且广泛，因此，加深对AMPA 受体的了解及更深入的研究，增加相应临床研究就显得尤为重要，将为探索SD 影响学习记忆及认知功能损伤的机制、预防治疗开辟新的思路。

来源：代聪聪，邬宏伟，周琪，等.AMPA受体在睡眠剥夺损伤学习和记忆功能中的研究进展[J].临床麻醉学杂志，2025，41(06):634-638.