作者：余瑞，陈奉伟，王善鹏，济宁医学院临床医学院；刘现闯，乔元岗，济宁医学院附属医院血管肿瘤介入医学科

原发性肝癌分为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）及混合细胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，CHC），其中HCC 占75%~85%，ICC占10%~15%。由于HCC发病隐匿，大部分患者在确诊时即为中晚期，已经无法进行根治性手术切除治疗，经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）具有微创、安全、高效、精确的优点，是中晚期无法手术切除治疗的HCC患者首选治疗方式。

TACE根据材料与技术的发展，功能与理念的创新，由常规TACE（conventional-TACE，cTACE）发展为载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）、球囊阻断TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）、辅助性TACE（adjuvant TACE）及精细TACE（precision-TACE，P-TACE）。现就不同TACE在HCC治疗中的应用及研究进展进行综述。

1.　TACE 概述

1. 1　治疗原理

TACE 的治疗原理为通过动脉血管，在DSA 的引导下，导管选择性或超选择性插至肝脏肿瘤供血血管内，经过导管灌注化疗药物，使用栓塞剂阻塞肝脏肿瘤供血血管，使肿瘤细胞缺血、缺氧，抑制肿瘤细胞生长，促使肿瘤细胞坏死，凋亡而达到治疗目的。肝脏是人体中拥有双重血液供应系统的器官，其中肝动脉占20%~25%，另外75%~80% 来自门静脉，正常肝组织由静脉供血，而HCC血供95%以上来自动脉，因此栓塞肿瘤供血血管能够使肿瘤组织缺血坏死，而正常肝组织损伤小。

1. 2　治疗效果及预后

TACE自20世纪70年代应用于临床治疗以来，在40余年的发展中，已成为中晚期无法进行手术切除的HCC患者的主要治疗方式。对于早期不适合手术或者消融治疗的HCC 患者，也可以尝试进行TACE治疗，缓解病情，延长生存期。TACE的常见不良反应为栓塞后综合征、过敏反应、胆心反射等。一项纳入15 351例HCC患者的荟萃分析发现，在至少进行了27 497次的TACE治疗中，报道了21 461例不良事件，其中最常见的不良事件是栓塞后综合征（47. 7%），表现为发热、恶心、呕吐、腹痛和肝功能指标异常。

对于接受TACE治疗的HCC患者，往往需要进行多次治疗才能够达到期望的效果，但是重复的TACE治疗可能会损害肝功能并增加不良事件发生的可能性，影响患者预后，并且若反复进行无效的TACE治疗，可能会使患者出现“TACE抵抗”。中国医师协会介入医师分会TACE抵抗协作组结合循证医学证据与专家意见，将“TACE抵抗”定义为：经过连续3次及以上的TACE治疗后，末次术后1～3个月评估疗效，若肝内病灶与首次TACE治疗前相比仍处于疾病进展状态，则为发生“TACE抵抗”，需要及时停止重复TACE而转换为其他治疗方案。

1. 3　适应人群

HCC在国内外有着多种的分期方案，国外主要为BCLC、TNM、JSH分期和APASL分期等。我国结合具体国情及临床实践建立了中国肝癌分期（Chinaliver cancer staging，CNLC），在CNLC 分期中，TACE治疗被推荐用于Ⅰb～Ⅲb期患者，是具有三个以上病灶的Ⅱb期患者或在影像学上可见血管癌栓的Ⅲa期患者的首选治疗方案。美国、日本等肝病学会均推荐TACE为BCLC-B期患者的一线选择方案。

在2022年更新后的BCLC分期中，将BCLC-B期患者分为三个亚组，TACE治疗只作为BCLC-B期中第二亚组患者的首选治疗方案，此亚组包括不能进行肝移植治疗，但保留有门静脉血流且肿瘤范围明确的患者，并且提出在第三个亚组中具有弥漫性、浸润性、广泛肝脏受累的患者无法从 TACE治疗中受益，建议进行全身系统治疗。

2.　不同TACE 在HCC 中的应用

2. 1　常规TACE（conventional-TACE，cTACE）

在20 世纪80 年代初，YAMADA 等提出了cTACE，多项研究证实了cTACE的治疗效果与安全性，至今cTACE仍是中晚期HCC患者的一线治疗方法。一项纳入10 108例接受cTACE治疗的HCC患者的荟萃分析显示，患者的中位生存期（medianoverall survival，mOS）为19. 4 个月，5 年生存率为32. 4%。cTACE是指使用化疗药物与碘化油以一定比例进行混合后形成碘化油乳剂，注入肿瘤血管后，使用栓塞颗粒栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤缺血、坏死。

cTACE常用栓塞颗粒包括明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒、液体栓塞剂等。cTACE常用的化疗药物有蒽环类（表柔比星、伊达比星）、铂类（顺铂、奥沙利铂）、阿霉素、氟尿嘧啶等，对于HCC 患者，大多数专家推荐使用蒽环类化疗药物，可单一使用，或以其为基础，与其他化疗药物联合使用。随着TACE技术的不断改进以及微导管的出现，超选择插管技术的提出和普及，使TACE能够栓塞亚段肝动脉远端，提高治疗的安全性。

一项多中心研究显示，对HCC患者使用超选择插管技术的cTACE，患者5年总生存率为39. 0%。在临床上cTACE应用已久，对其技术的研究已经较为成熟，但在化疗药物以及栓塞材料选择方面的创新与探索仍在不断地前进。

2. 2　载药微球TACE(drug-eluting beads TACE，DEB-TACE)

DEB-TACE是一种局部治疗技术，与cTACE使用的栓塞剂不同，其将载有化疗药物的微球直接栓塞至肿瘤供血血管，微球可使化疗药物在栓塞部位持续释放，在一段时间内化疗药物浓度在靶病灶局部可维持较高水平，降低化疗药物作用至非靶病灶的风险，是治疗不可切除HCC 患者的常用方法之一。

一项纳入34项研究，4 842例HCC患者的荟萃分析显示，与C-TACE 相比，DEB-TACE 具有更好的疾病控制率（disease control rate， DCR）和客观缓解率（objective response rate， ORR），更少的严重并发症发生率与更低的全因死亡率，在完全缓解、部分缓解和疾病稳定性方面没有明显差异。HCC患者多有肝硬化病史，其血流动力学改变通常以门静脉高压为特征，门静脉压力的减轻可以降低静脉曲张出血的风险，改善患者的预后。

有研究显示DEBTACE治疗可改善HCC患者的肝脏血流动力学并降低肝静脉压力梯度（HVPG）水平，对于未合并门静脉高压的患者，治疗前后HVPG分别为5. 0 mmHg与3. 3 mmHg（P=0. 002），合并有门静脉高压症的患者，治疗前后HVPG 分别为13. 6 mmHg 与10. 2 mmHg（P=0. 014），后者HVPG水平改善程度较前者明显。重复的cTACE治疗可能会损害肝功能，并且当多次无效cTACE治疗会使患者产生“cTACE抵抗”，对于此类患者，DEB-TACE具有潜在的疗效和相似的安全性。

一项回顾性研究显示cTACE治疗失败后接受DEB-TACE治疗的患者，术后8周ORR和DCR分别为63. 41% 和92. 68%，疾病进展的中位时间为（4. 60 ± 0. 23）个月，术后2~6周患者AFP水平持续下降，第4 周平均AFP 水平明显低于第2 周（P=0. 038），白蛋白-胆红素评分在6周内没有恶化，患者不良反应耐受性良好。DEB-TACE 可以作为cTACE治疗失败且肝功能下降的晚期HCC患者的一种治疗方式。

目前常见的载药微球主要有DC/LCBeads、HepaSpheres、CalliSpheres 以及Tandem 微球等，其中CalliSpheres微球是首个我国自主研发的载药微球，载药微球常见加载药物为蒽环类化疗药物，如多柔比星、表柔比星等，随着靶向药物及免疫药物疗效的不断明确，HCC治疗逐渐进入“靶免时代”，DURAN等研制了载有小分子靶向药物凡德他尼的载药微球，其可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，在兔VX2肝癌模型的临床前实验中，凡德他尼载药微球栓塞治疗的药代动力学优于动脉内直接给药，高浓度的凡德他尼在肿瘤中沉积可导致更强的抗肿瘤作用。然而目前关于载有靶向药物或免疫药物的载药微球的研制相对较少，仍需进一步研究明确其临床疗效。

2. 3　球囊阻断TACE(balloon-occluded TACE，BTACE)

B-TACE是指在使用球囊微导管闭塞供血血管的条件下，向肿瘤内注入化疗药物、碘化油及明胶颗粒，使形成的碘化油混合乳剂在肿瘤中积累。BTACE是由日本学者IRIE等提出并解释了其作用机制，球囊充盈后不仅能防止栓塞材料近端迁移和渗漏，减少乳剂反流导致的异位栓塞，还可引起周围闭塞动脉和肿瘤血管的血流动力学改变，球囊闭塞动脉残端压力降低可进一步使肿瘤中碘化油乳剂沉积。

虽然目前HCC的治疗指南尚未将B-TACE纳入标准治疗方案中，但现有的相关研究表示B-TACE疗效优于非B-TACE。一项回顾性研究纳入523例接受cTACE治疗的患者与44例接受B-TACE治疗的患者，在经过倾向性评分匹配分析后，cTACE组与B-TACE 组患者均为32 例，对于单发HCC 病灶，BTACE术后CR率显著高于cTACE（93. 8% vs 62. 5%，P=0. 005）。

一项多中心回顾性分析显示对于病灶直径为3~5 cm的HCC患者，B-TACE的CR率显著优于cTACE（72. 3% vs 54. 1%，P = 0. 047），而在直径<3 cm或>5 cm的HCC患者中，两者的疗效相似。另有回顾性分析比较了经B-TACE、cTACE 和DEB-TACE治疗后获得的完全坏死结节（TE4）的局部无复发（local recurrence-free，LRF）期，三者的中位LRF 期分别为39. 3 个月、13 个月和9. 1 个月，BTACE的中位LRF期显著长于cTACE和DEB-TACE，提示B-TACE有潜在可能性成为HCC患者的根治性治疗手段，但回顾性分析有一定的局限性，并且由于样本量小，仍需进行更广泛的前瞻性研究来提供更有力的证据。B-TACE是一种可行并有着广阔发展前景的治疗方法，但目前B-TACE在临床上的应用实践较少，需要更多的临床研究来证明HCC患者可从B-TACE治疗中获益。

2. 4　辅助性TACE（adjuvant TACE）

辅助性TACE是指以辅助治疗为目的TACE治疗，在HCC的治疗方式中，手术切除属于根治性治疗，根据手术切除前后进行可分为术前新辅助TACE（preoperative neoadjuvant TACE， PN-TACE）和术后辅助性TACE（postoperative adjuvant TACE，PATACE）。

2. 4. 1　PN-TACE　

PN-TACE 可缩小肿瘤瘤体，使部分无法进行手术切除的患者获得手术机会，并且栓塞后病灶血供减少，可使术中出血量减少，降低手术风险，延长生存期。但目前部分学者关于其对可进行手术切除的患者是否有更好的疗效存在争议，认为PA-TACE并不能提高早中期可切除HCC的生存率。

一项随机对照研究显示对于超出米兰标准的BCLC A/B期HCC患者，接受PA-TACE联合手术切除治疗的患者三年总生存率（71. 6% vs 45. 7%，P=0. 0011）与三年PFS（42. 2% vs 24. 5%，P=0. 0003）显著优于仅接受单纯手术切除治疗的患者，两者不良事件发生率及严重程度相似。HCC易侵犯门静脉和肝静脉形成血管内癌栓，或是引起肝内血行转移，TACE可以抑制肿瘤细胞扩散，从而减少肿瘤细胞侵犯周围组织。

一项前瞻性研究发现对于合并有Ⅰ型和Ⅱ型门静脉癌栓（PVTT）的HCC 患者，PA-TACE联合手术切除治疗组的5年总生存率显著优于单纯手术切除治疗组（Ⅰ型：43. 4% vs 19. 8%，P=0. 001；Ⅱ型：16. 0% vs 10. 7%，P=0. 036）。不同直径的HCC患者接受PA-TACE可能会获得不同的收益，一项多中心回顾性研究将患者依据肿瘤大小分为A组（5. 0~9. 9 cm）和B组（≥10 cm），研究发现PA-TACE仅改善了B组患者的OS和无复发生存期（recurrence-free survival，RFS），而A组患者未见明显改善。

LI等发现将直径>10 cm的巨大HCC患者分为PA-TACE治疗组和单纯手术切除组，结果显示PA-TACE 治疗组表现出更高的OS（32. 8 个月vs22. 3 个月）和RFS（12. 9 个月 vs 6. 4 个月）。PATACE的适应人群尚未有明确共识，因为大多数相关研究有一定的局限性，结果存在争议，因此确定PA-TACE 的适应证以及提高其疗效仍是需要解决的问题。

2. 4. 2　PA-TACE　

HCC 恶性程度高，血管侵犯能力强，肝癌切除术后复发多与微血管浸润、肿瘤大小及卫星病灶有关，早期预防肝癌术后复发对改善患者的预后有重要意义。大多数学者认为肝癌的早期复发可能是由于在术前病灶已经发生转移，或是在术中由于操作不当使得病灶发生播散，上述原因导致的转移灶在术后逐渐生长而发生早期复发。在肝癌切除术后，未明确肿瘤复发之前行TACE治疗即为PA-TACE，其以减少肝癌术后复发为主要目标，能够早期发现术后残留病灶以及多中心发生引起的复发病灶并及时灭活肿瘤细胞，能够预防肝癌的早期复发。

一项纳入20项研究3 191例HCC患者的荟萃分析显示，PA-TACE 组与单纯手术切除组相比，患者可以获得更高的OS和RFS。PA-TACE的适应证与肿瘤复发的危险因素关系密切，例如肿瘤大小，是否伴有微血管浸润及卫星结节等，多项相关研究重点从上述方面来设计和实施研究。

一项回顾性研究证实在经过多因素回归分析后，发现术后肿瘤复发的独立危险因素有肿瘤大小、微血管浸润和卫星结节，对于肿瘤直径>5 cm、伴有微血管浸润或卫星结节的患者，接受PA-TACE的DFS显著优于单纯手术切除治疗。PA-TACE 作为一种积极预防肿瘤复发的措施，能够消除肝内微小转移灶、术后残余小病灶或术中因挤压而游离的癌细胞，对于存在术后复发风险因素（肿瘤直径>5 cm、微血管浸润及卫星结节）的患者，应考虑在术后行PA-TACE。

2. 5　精细TACE（precision-TACE，P-TACE）

近年来在TACE治疗上一直提倡P-TACE，随着TACE技术的发展，P-TACE不应仅表示在术中操作的精细，更需要从多方面、多层次来定义P-TACE。P-TACE 分为优质TACE 与适度TACE。优质TACE以患者获得完全缓解为目标，肿瘤完全栓塞为终点，需要精准定位治疗肿瘤，而不损伤正常肝癌组织。适度TACE 是以治疗后病灶部分缓解或稳定为目标，首次治疗对病灶做适度栓塞，待病情改善或稳定后再度行栓塞治疗。

在TACE治疗中，将碘化油与载药微球联合使用，两种的优劣点互补，因此张雯等提出三段式栓塞理论及复合TACE（mixed-TACE，M-TACE）概念，三段式栓塞是指根据栓塞动脉不同分为：1）超末梢栓塞：使用碘化油乳剂栓塞；2）末梢动脉栓塞：使用小粒径（<300 μm）微球栓塞（载药微球效果可能更好）；3）分支动脉栓塞：使用较大粒径微球或微粒加强栓塞。M-TACE是指在三段式栓塞理论基础上，混合栓塞达到不同级别多层次全程栓塞，使肝癌组织、门静脉分支、微动脉侧支以及肿瘤供血动脉均被栓塞，提高TACE 治疗效果。其高剂量的碘化油可影响肝功能，M-TACE将碘化油乳剂与微球联合使用，可以适当减少碘化油的剂量，同时不影响TACE 治疗效果。

一项回顾性研究显示对直径较大的无法进行手术切除的大肝癌进行M-TACE，结果表明1个月后DCR为92. 7%，1年生存率为62. 5%，安全性高，术后一个月仅发现白蛋白和血小板水平下降，未出现其他重大不良事件，认为M-TACE可成为不可切除大肝癌患者的可行且有效的治疗选择。将三段式栓塞理论及M-TACE 概念应用至P-TACE 中，由于P-TACE 是近年来新提出的治疗方式，目前关于P-TACE 的研究非常少，没有与其他治疗方法的对比研究，因此需要进一步明确其疗效。

3.　TACE 联合治疗在HCC 中的应用

3. 1　TACE联合消融治疗

消融治疗是通过物理或化学原理，直接使肿瘤组织在体内坏死的治疗手段，主要的方式有：射频、微波、冷冻、激光以及高强度聚焦超声消融等，微波消融是临床上最常用的消融技术。一项回顾性分析比较了单纯TACE治疗与TACE联合微波消融治疗对早期HCC的疗效，结果显示联合治疗组的1年总生存率优于单纯TACE治疗组。近年来，TACE联合消融技术已广泛应用于临床治疗中，联合治疗方式不仅可以提高TACE疗效，对于肝内特殊部位的病灶（例如邻近膈顶、肝内外重要部位），消融治疗难以达到精确的根治病灶，术前行TACE可以使病灶显示更清晰。

3. 2　TACE联合放射治疗

放射治疗分为外放射与内放射治疗。在过去，由于HCC的放射治疗不良反应较多，在临床中的应用较少，而近年来随着三维适形放射治疗和立体定向放射治疗等技术的进展，放射治疗的应用价值得到了广泛认可。TACE联合外放射治疗对伴有血管侵犯、体积较大的HCC具有良好的治疗收益。内放射治疗，例如125I粒子植入可以应用于TACE后的补充治疗。一项回顾性研究结果显示，TACE联合三维适形放射治疗组的1、2、3年总生存率以及局部控制率优于单纯TACE治疗组。

3. 3　TACE联合系统治疗

对于中晚期HCC患者，系统治疗发挥了重要的作用，其主要包括免疫治疗、分子靶向药物、放疗等。近年来，随着免疫与分子靶向药物治疗的兴起，系统抗肿瘤治疗取得了重大的进展，然而单纯免疫治疗或分子靶向药物治疗的疗效并不能满足临床需求。TACE治疗后能够诱导血管生长因子以及程序性死亡因子配体1（PD-L1）表达水平升高，从而造成肿瘤的潜在免疫逃逸和肿瘤新生血管形成，引起肿瘤病灶复发、转移。因此，在理论上，TACE与靶免联合治疗方案能够弥补单纯TACE治疗的不足，起到协同增强的效果。

多项研究显示TACE联合靶免治疗可以使晚期HCC患者获得更高的生存收益。在《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中，已将TACE联合系统治疗推荐为CNLC Ⅲa期患者的首选治疗手段。一项回顾性分析将79例中期HCC患者分为单纯TACE治疗组与TACE联合靶免疫治疗组，结果显示与单纯TACE治疗组相比，TACE联合靶免疫治疗组能延长患者的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS），提高DCR和ORR且未发生严重不良反应。

4.　小结

综上所述，目前TACE仍是中晚期肝癌不可缺少的治疗策略，随着TACE技术与理念的不断更新，研究的不断深入，TACE治疗方式越来越多样化，为患者在治疗方案上提供更多的选择，带来更优越的治疗效果。不同TACE治疗方式的发展与创新也为趋于成熟的TACE技术提供了新的生命力。

来源：余瑞,刘现闯,乔元岗,等.不同经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的应用及研究进展[J].医学影像学杂志,2025,35(04):145-149+153.DOI:10.20258/j.cnki.1006-9011.2025.04.036.