作者：杜仁峰，李清华，潘丹红，蔺雁萍等，上海市浦东医院，复旦大学附属浦东医院神经内科
血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）是脑血管病变及其危险因素导致的认知功能障碍，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆的广泛范畴[1]。其核心症状涉及记忆减退、执行功能障碍、语言和视觉空间能力受损，以及日常生活能力的显著下降。在全球范围内，痴呆患者的数量已从 1990 年的 2020 万激增至 2016 年的 4 380 万，而预计到 2050 年，这一数字将进一步翻倍，达到 1.53亿[2]。值得注意的是，VCI 已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆诱因，占据了所有痴呆病例的20%～40%[3]。在临床上，VCI 展现出了高度的异质性，并且常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的认知障碍并存，这无疑增加了其临床表现的复杂性。近年来，越来越多的证据表明，慢性脑灌注不足（chronic cerebral hypoperfusion, CCH）在 VCI 的病理过程中扮演着重要角色[1, 4]。在 CCH 条件下，葡萄糖和氧气的供应减少，导致线粒体氧化磷酸化的解耦联和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP ）合成减少[4]。这一能量危机不仅直接损害了神经元的正常功能，还进一步引发了线粒体氧化应激、钙稳态紊乱、动力学异常、自噬失调以及生物发生受损等一系列病理变化[5-7]。这些病理变化在VCI 的发病机制中发挥着重要作用。该文将围绕上述病理变化，深入分析线粒体功能异常与 VCI 之间的复杂关系，以期为 VCI 的治疗提供新思路。
1 线粒体氧化应激与 VCI氧化应激
是指在缺血、缺氧等病理条件下，活性氧的产生与抗氧化防御系统之间发生的严重失衡状态[4]。活性氧可通过细胞内的多种机制生成，其中，线粒体有氧呼吸是细胞内活性氧的一个重要来源，这一过程主要由氧化磷酸化和分子氧还原中的电子泄漏引起[8]。在正常生理条件下，生物体能够维持稳定的氧化还原平衡，此时，细胞内的内源性抗氧化剂对于清除过量的活性氧和减轻氧化应激诱导的损伤具有至关重要的作用。然而，由于大脑具有高代谢率、富含不饱和脂肪酸且内源性抗氧化酶水平相对较低的特点，因此特别容易受到氧化应激的影响[9]。在 CCH 条件下，过量的活性氧会促使线粒体脂质过氧化、钙离子稳态受损、线粒体膜去极化，最终导致细胞色素 C 释放及海马神经元凋亡[10]，值得注意的是，海马是学习和记忆的重要脑区。另有研究发现，活性氧还能促进炎性细胞因子的产生，通过激活转录因子、上调黏附分子、刺激趋化因子的生成，进而引起炎症反应并损害血管内皮细胞功能[11]。内皮细胞功能障碍会影响血管的自我调节能力，进一步加剧脑灌注不足及血脑屏障破坏，最终导致脑白质病变和认知障碍[1]。除了上述影响，CCH 诱导的氧化应激状态还会影响核因子 E2 相关性因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf 2）的表达。Nrf 2 作为抗氧化防御的主要调节器，在维持线粒体稳定、氧化还原平衡及抗炎过程中发挥着重要作用[12]。研究发现，在 VCI 动物模型中，海马区的 Nrf2 水平及其下游抗氧化基因显著下调[13]。而针灸可促进神经元中 Nrf2 的核转位，上调 Nrf2 及其靶基因的蛋白水平，从而显著逆转 VCI动物模型的认知障碍[13]。近年来，大量研究证实了抗氧化治疗在改善VCI 方面的显著疗效[14-16]。依达拉奉右莰醇作为一种新型神经保护剂，由依达拉奉和右莰醇配制而成，具有协同抗氧化和抗炎作用。研究发现，该药物通过多种机制，如清除自由基、抑制胶质细胞活化以及抑制神经细胞凋亡等，有效改善 VCI 症状[14]。 http://www.wcjm.org此外，作为能够穿过血脑屏障的天然抗氧化剂，α硫辛酸可通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路来抑制海马细胞凋亡，进而显著改善 VCI 大鼠的认知行为[15]。最近，氢的抗氧化和抗炎特性在神经系统疾病治疗中的应用日益受到关注。研究报道指出，氢可通过抑制氧化应激和 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3 炎症小体的激活，减轻 VCI模型大鼠的神经损伤和认知障碍，展现出其在这一领域的治疗潜力[16]。
2 线粒体钙稳态紊乱与 VCI
Ca2+作为一种多效性的第二信使，参与调节多种细胞过程，包括基因表达、细胞增殖、分化和死亡等[17]。因此，维持细胞内钙稳态对神经元的存活和正常生理功能具有重要意义。线粒体作为细胞内重要的钙储库，通过复杂的摄取、储存和流出机制来调节 Ca2+浓度，从而在钙稳态维持中发挥重要作用[5]。线粒体主要通过钙单向转运体和快速摄取机制从细胞质或内质网中摄取钙[18]。当线粒体内Ca2+浓度过高时，它会通过线粒体渗透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）、Na+/Ca2+交换及 H+/Ca2+交换等方式，将基质中过量的 Ca2+排出，从而防止线粒体基质中的Ca2+过载[6]。在 CCH 条件下，ATP 的合成减少，导致细胞膜上的钠/钾泵功能失活，从而触发了 Ca2+通过多种受体和通道进入细胞内，使得细胞内 Ca2+浓度急剧上升[6]。随后，大量 Ca2+通过线粒体膜上的钙单向转运体进入线粒体基质，导致线粒体 Ca2+超载。与此同时，ATP 的缺乏还促进了兴奋性毒性的谷氨酸释放增加，进一步引起 N-甲基-D-天冬氨酸受体（n-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）的过度活化，加剧了线粒体的 Ca2+内流[19]。线粒体内 Ca2+的这种过度积累会触发一系列病理事件，包括 mPTP的开放、线粒体膜电位的崩溃以及线粒体肿胀等。这些事件随后导致大量细胞色素 C 及活性氧的释放，激活细胞凋亡途径并加剧神经元损伤，从而广泛参与 VCI 的病理进程[17, 20]。NMDAR 的活性调控和 Ca2+内流的管理，对于诱导长时程增强和长时程抑制至关重要，这两者已被广泛认为是学习和记忆活动的细胞生物学基础[21]。因此，调节 NMDAR 活性及纠正 Ca2+失衡已成为干预 VCI 的重要药理学靶点。美金刚，作为一种高效的选择性 NMDAR 拮抗剂，能有效对抗谷氨酸诱导的兴奋性神经毒性，同时阻断静息状态下的 Ca2+内流[22]少痴呆患者的心理行为症状[22]。研究发现，美金刚能够增强认知功能，并减。另一方面，尼莫地平，作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂的一员，能够通过减少细胞内 Ca2⁺的流入，促使平滑肌松弛，从而显著改善脑血管的功能状态[23]。最新研究揭示，尼莫地平的长期应用对脑小血管病模型动物的血管及认知功能具有保护作用，能有效预防脑小血管病相关的卒中发生及认知障碍[24]。
3 线粒体动力学异常与 VCI
线粒体是高度动态的细胞器，为了响应各种生理信号与外部刺激，线粒体不断地进行融合与分裂，这一动态过程被称为线粒体动力学[25]。线粒体动力学可以调节线粒体形态、促进线粒体物质交换、维持线粒体 DNA 稳定性及清除受损线粒体等，深刻影响着细胞的代谢调控、能量生成及存活状态等[25]。近年来的研究逐渐揭示，线粒体动力学的异常会广泛影响细胞功能，并与神经退行性疾病、心血管疾病、癌症以及 VCI 等多种疾病紧密相关[26]。这些疾病的一个共同特征就是线粒体功能的受损以及细胞死亡的增加[26]。因此，通过调节线粒体动力学以恢复线粒体功能，有望成为治疗这些疾病的潜在策略。在缺血及缺氧条件下，线粒体面临着前所未有的挑战。钙超载、活性氧的激增以及 mPTP 的开放，这三者之间形成了复杂的相互作用网络，共同导致了线粒体动力学的异常。这种异常表现为线粒体分裂活动的剧烈增加，而融合过程则受到显著抑制[27]。线粒体分裂的主要驱动力是动态相关蛋白1（dynamin-related protein 1, Drp1）。Drp1 主要在细胞质中表达，当接收线粒体分裂信号时，Drp1 便会迅速从细胞质迁移到线粒体外膜，形成螺旋寡聚体结构并诱导膜收缩和分裂[28]。尽管缺氧期间线粒体分裂的增加似乎能够为细胞提供更多的能量支持，但过度的线粒体分裂将影响细胞内钙稳态，加剧兴奋性毒性，并加速神经元死亡[27]。相比之下，线粒体融合则是一种重要的修复和再生机制。它可动态地修复那些可逆的线粒体损伤，形成新的功能性线粒体。这一过程需要多种蛋白质的协同作用，包括线粒体融合蛋白（mitochondrial fusion protein, Mfn）1、Mfn 2 和视神经萎缩蛋白 1[26]。近期的研究揭示了促进线粒体融合在改善缺血诱导的神经功能缺损及认知障碍方面的巨大潜力[29-31]。如丁苯酞能够减少脑缺血/再灌注损伤小鼠的梗死体积，改善神经功能障碍，并增加脑血流量。其机制与丁苯酞激活单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）/Mfn1通路并促进线粒体融合相关[29]。除了 Mfn 1 之外，Mfn 2 也在线粒体融合过程中发挥关键作用。更为广泛的是，Mfn 2 还参与了线粒体轴突运输、内质网-线粒体偶联及细胞凋亡等多种病理生理过程[30]。Ouyang 等[31]的研究进一步探讨了 Mfn 2 在认知功能中的关键作用，发现 CCH 会导致大鼠空间学习记忆能力明显减退，这与模型大鼠海马中 Mfn 2 蛋白水平的降低及内质网-线粒体偶联的受损密切相关。重要的是，其研究还发现，通过辣椒素的治疗，能够上调海马中 Mfn 2 蛋白的水平，显著改善 CCH大鼠的认知功能，并恢复内质网-线粒体偶联[31]。
4 线粒体自噬失调与 VCI
线粒体自噬是一种特定的巨自噬过程，它通过自噬-溶酶体途径，有针对性地清除老化或功能受损的线粒体[32]。在活性氧增加、营养缺乏、细胞衰老等条件下，线粒体会出现去极化损伤，这不仅影响线粒体的正常功能，还可能对细胞的整体稳态造成威胁[33]。为了应对这一挑战，细胞会启动自噬机制，选择性地包裹和降解那些受损或功能障碍的线粒体。这一过程涉及多个步骤，包括线粒体自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及线粒体内容物的降解[33]。线粒体自噬是一把双刃剑，在适度时能够支持细胞内稳态和线粒体质量控制，发挥神经保护作用；然而，当过度激活时，却会导致显著的线粒体丢失、凋亡相关蛋白的激活以及细胞凋亡的增加，对细胞造成损害[33]。研究表明，线粒体自噬相关通路主要分为两大类：泛素依赖型和受体依赖型。前者主要由 PTEN 诱导假定激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1, PINK1）/帕金蛋白（Parkin）通路介导。而后者则包括 B 细胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19 kD 相互作用蛋白 3、NIP3 样蛋白 X 以及FUN14 结构域蛋白 1 等通路[33]。其中，泛素依赖型PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬是目前研究最为广泛的自噬相关通路，与 VCI 等神经系统疾病密切相关[34-36]。研究显示，针对 PINK1/Parkin 通路的治疗性干预措施能够激活海马 CA1 区的线粒体自噬过程，进而减轻由氧化应激诱导的损伤和神经元凋亡，同时改善模型大鼠的学习和空间记忆能力[34]。类似地，经皮穴位电刺激也被发现能够通过上调 VCI 模型大鼠海马中 PINK1 和 Parkin 的表达，促进线粒体自噬，从而减轻海马神经元的损伤并改善大鼠的认知能力[35]。最近的研究还进一步发现，丰富环境刺激能够激活海马自噬信号通路并改善突触功能，进而改善 CCH 大鼠的认知障碍[36]。此外，越来越多的研究报道了一些中药成分，如白藜芦醇[37]、天麻素[38]、藁本内酯[39]等，能够通过适当激活自噬过程来发挥对 VCI 的治疗作用。然而，由于提取、分离及纯化等技术方面的障碍，使其临床转化面临挑战。
5 线粒体生物发生受损与 VCI
线粒体生物发生是一个关键的生物学过程，它负责生成新的功能性线粒体，并通过替换受损的线粒体来恢复和维持正常的线粒体功能[40]。其中，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α, PGC-1α）在这一过程中发挥关键作用。PGC-1α能够激活一系列核转录因子，包括核呼吸因子（nuclear respiratory factor-1, NRF）-1、NRF-2 及雌激素相关受体-α，进而促进线粒体转录因子 A（mitochondrial transcription factor A, TFAM）的表达和细胞内氧化磷酸化水平的提高。随后，TFAM 会进一步促进线粒体编码多肽的表达及线粒体 RNA 的复制，从而有效地刺激线粒体生物发生[40-42]。PGC-1α-NRF-1/2-TFAM 途径的激活与多种信号级联反应密切相关[43-45]。在缺血和缺氧条件下，AMP/ATP 水平的升高会激活 AMPK，而 AMPK 作为 PGC-1α的主要上游调节因子，能够直接磷酸化PGC-1α。磷酸化的 PGC-1α会从细胞质易位到细胞核，从而启动线粒体生物合成过程[43]。此外，Ca2+也是线粒体生物发生的重要调节因子。Ca2+水平的增加可刺激钙调蛋白依赖性蛋白激酶，进而磷酸化 p38 有丝分裂原活化蛋白激酶，这一过程会诱导 PGC-1α的激活和表达，最终导致线粒体生物发生增加[44]。另外，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）作为氧化还原反应的重要辅酶，在能量代谢、细胞信号转导及细胞存活等方面都发挥着关键作用。研究发现，NAD+/NADH 比率也是线粒体生物发生的一个重要信号[45]。作为对 NAD+的响应，沉默信息调节因子 1（silent information regulator1, SIRT1）会促使PGC-1α脱乙酰基，导致其活化并易位到细胞核中，进一步促进线粒体生物发生[45]。近年来，越来越多的研究揭示了 PGC-1α在调 http://www.wcjm.org节神经元存活和突触传递中的关键作用，并强调其在改善认知功能方面的重要性[46-48]。具体而言，Han等[46]通过研究发现，CCH 会导致小鼠海马中 PGC1α水平下降，同时伴有小鼠空间学习和认知能力受损。而 PGC-1α的过表达则能够上调模型小鼠海马中神经营养因子和线粒体抗氧化剂水平，有效减少活性氧的生成，并抑制神经胶质细胞活化，从而显著改善认知功能。类似地，另一项研究表明，NAD+给药能够通过 SIRT1/PGC-1α途径显著改善CCH 模型大鼠的线粒体损伤，减少活性氧的产生，进而减轻神经炎症并改善实验动物的认知障碍[47]。最新的文献报道进一步指出，运动可以促进 AMPK/ SIRT 1/ PGC-1α通路的激活，增强线粒体生物发生，从而带来认知功能的改善[48]。
6 小结及展望
综上所述，CCH 条件下线粒体功能异常是VCI 发生、发展的关键因素。因此，保护线粒体结构/功能的完整性和恢复线粒体的自我调节可能是治疗 VCI 的有效靶点。然而，VCI 的发病机制错综复杂，涉及多个层面的交互作用和相互影响，导致VCI 的药物研发及临床诊疗面临巨大挑战。最近，生物技术的快速进展为大家迎来了操纵线粒体功能的新时代。新型递送技术，包括纳米载体、靶向递送系统和基因编辑工具等，提供了直接操纵线粒体功能的新手段，为 VCI 的治疗带来曙光。此外，人工智能、脑机接口等前沿技术在 VCI 领域的应用也逐渐受到关注。总之，未来的研究还需加强细胞生物学、神经科学、分子遗传学及计算机科学等多学科合作，促进研究者更为全面地理解线粒体功能异常与 VCI 之间的复杂关系，为进一步探索精准的靶向线粒体疗法及新技术的研发提供新的视角。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
参考文献略。
来源：杜仁峰,李清华,潘丹红,等.线粒体功能异常介导血管性认知障碍的研究进展[J].华西医学,2025,40(05):811-816.
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