随着分子靶向药物的迭代发展，基因突变阳性非小细胞肺癌患者的生存期显著延长。在疾病演进过程中，常见原发灶控制良好而其他部位出现寡进展的临床现象。此时，我们该如何决策下一步治疗方案？本文通过一例典型病例的诊疗过程，结合循证医学证据，探讨此类患者的临床决策路径。

一般资料

患者钟某，女，44岁。

就诊日期：2023年10月25日

主诉：右肺腺癌术后9月余，发现肝脏转移1周

现病史：

2023年5月：外院诊断右肺腺癌并临近胸壁可疑转移，行基因检测提示：EGFR 19del（+)，ERBB2扩增，予伏美替尼口服4月。

2024年10月：行原发灶及胸壁转移灶切除术，术后病理分期为T2N1M1a IV期，继续伏美替尼辅助治疗。

2024年7月：复查发现肝脏多发转移灶，首次就诊我院。

2024年7月 CT显示肝脏多发转移灶

肝转移灶的处理

入院评估：

肺部术后改变，无局部复发

肝脏S7、S8近肝包膜下异常强化灶（转移性肝癌）

参考放疗领域权威期刊International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上的SABR-COMET II期随机对照研究¹，对于1-5处转移灶的IV期实体瘤患者，立体定向体部放疗（SBRT）联合标准姑息治疗可显著改善长期生存，8年总生存率（OS）为27.2% vs 13.6%（HR=0.50，P=0.008）；8年的无进展生存率（PFS）为21.3% vs 0.0%（HR=0.45，P<0.001）。

手术可行性：转移灶体积大，直接切除可能造成残肝体积不足，可能诱发肝功能衰竭。

分子特征：对肝脏S8段病灶进行穿刺活检及基因检测，显示EGFR 19Del及ERBB2扩增，与原发灶一致。

病理诊断：（肝脏肿块穿刺活检组织）恶性肿瘤，结合临床病史及免疫组化结果考虑转移性肺腺癌。

免疫组化结果：AE1/AE3(+)，CK7(+)，CK5(-)，CK19(+)，P40(个别+)，TTF-1(+)，WapsinA(-)，Arg-1(-)， Gly-3(部分+)，Sym(-)，P53(肿瘤细胞70%+)，Ki67(热点区域70%+)。

治疗方案：因ERBB2扩增可能驱动进展，采用德曲妥珠单抗联合伏美替尼进行新辅助治疗。

治疗转归：4周期后达部分缓解（PR），经过再次MDT讨论，实施肝转移灶根治性切除术，术后病理显示达到病理完全缓解（pCR）。

病理诊断：（部分肝）送检肝脏组织两块，大小约4.5*3.5*2.5cm-5.5*4*2.3cm，小者切面见结节样物一枚，大小约0.7*0.5*0.3cm；大者切面见结节样物一枚，大小约2*2*1.5cm，同部缺损，结节全部取材，镜下未见明确恶性肿瘤细胞，纤维组织增生，巴细胞浸润，可见坏死、多核巨细胞、泡沫细胞及胆固醇结晶，符合治疗后改变；肝切缘未见特殊病变。

脑转移灶的处理

2024年12月随访期间，患者突发癫痫，MRI显示左侧枕叶单发转移灶。

2024年12月 MRI显示左侧枕叶单发转移灶

参考2017年发表在Journal of Thoracic Oncology（JTO）的一项研究²，EGFR+ERBB2扩增患者接受奥希替尼治疗，中位PFS仅4.2个月，而没有扩增组的PFS为18.6个月。2024年的一项研究³则显示，ERBB2扩增导致肿瘤异质性增加，PFS降低50%以上。因此，对患者疾病进展得出的解释为EGFR合并ERBB2扩增患者预后较差。

治疗选择：

参考伏美替尼既往很多针对颅内病灶进展后的加量研究，可以选择双倍伏美替尼；针对ERBB2扩增，继续使用德曲妥珠单抗的治疗，或者选择诸如吡咯替尼、拉帕替尼等小分子TKI

参考FLAURA2研究，可以选择奥希替尼联合化疗模式

参考ORIENT-31研究，可以选择ACBP方案

参考HARMONi-A研究，可以选择依沃西单抗联合化疗模式

治疗方案：

局部治疗：立体定向放疗（SRT）

全身治疗：双倍伏美替尼（160mg）联合德曲妥珠单抗

治疗转归：脑病灶达CR，无其他部位复发。

2025年4月  脑CT显示病灶达CR

专家点评

杨农教授：

基因突变阳性的非小细胞性肺癌在亚裔人群中约占60%左右，IPASS研究开创了精准靶向治疗的先河。20年来，各种新药层出不穷，治疗手段日益丰富。然而，疾病之魔也并未从此降伏。耐药性导致的疾病进展依然频繁出现。对于疾病过程中出现的寡进展，是采取手术、消融等手段积极处理，还是药物治疗为主，尚存争议，缺乏高质量的循证医学证据来指导临床诊疗。因此，以患者及疾病为中心，开展多学科诊疗，将肿瘤负荷大幅度降低，甚至实现无瘤状态，是患者长生存的先决条件。

针对本例患者，我们组织三次多学科讨论，围绕潜在可切除的多发肝转移病灶，以及后来的脑转移灶，旨在集思广益，众志成城，从结果来看，最终达成目标。特别是肝脏转移灶在围术期靶向治疗后，术后病理证实达到了pCR，术后微小残留病灶（MRD）监测下停止治疗，给予患者药物假期，既减轻了患者的心理负担，也减轻了患者的经济压力。

针对EGFR合并突变，少量临床研究表明，这类患者的单一靶向药物疗效较单纯突变患者更差。目前，对于这类患者的标准治疗方案是靶向联合靶向治疗，还是靶向治疗联合化疗，尚无标准指南推荐。尽管病例少见，但在真实世界中我们不能轻言放弃，只能根据现有的临床数据，与患者及家属充分沟通后，选择合适的策略。对于该患者，我们采用了伏美替尼联合抗HER2的双抗策略，取得了良好的临床效果。然而，由于肿瘤异质性，患者在肝转移灶出现后5个月又发生了脑转移，这给我们带来了新的挑战。这个脑转移灶究竟是以EGFR驱动为主，还是以ERBB2驱动为主，亦或是双驱动，有待将脑转移灶切除后进行动态分析。我们期待通过对脑组织或脑脊液的动态分析找到蛛丝马迹，从而为后续的进一步治疗提供精准靶点。

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