家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的遗传性血脂异常，主要由影响低密度脂蛋白受体（LDLR）功能的基因致病性突变所致，临床表现为显著的高胆固醇血症与早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。早期诊断与干预可显著改善FH患者预后，但当前其诊断率与治疗率仍普遍偏低。在第九届中国心血管病精准医学大会暨第三届中国心肌病大会上，医脉通特邀北京大学人民医院陈红教授进行专访，陈红教授首先阐述了FH的发病机制及流行病学，分享了FH诊疗领域的新型药物及相关进展，并针对FH诊疗领域当前面临的挑战及未来发展分享独到见解。
医脉通：家族性高胆固醇血症是一种严重的常染色体显性遗传疾病，可导致血液胆固醇水平升高，并显著增加动脉粥样硬化和早期冠脉疾病风险。请您介绍一下FH的发病机制，以及流行病学情况如何？
陈红教授：
传统观点认为FH是一种常染色体显性遗传病，分为杂合子型（HeFH）和纯合子型（HoFH）。然而，最新研究更倾向于将其归类为半显性遗传病。
FH的致病核心在于影响LDLR功能或数量的基因发生致病性突变，导致机体清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力严重受损甚至丧失。主要涉及的基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）的基因，其中以LDLR基因突变最为常见（约占95%）。需注意，LDLRAP1基因突变遵循常染色体隐性遗传模式。
尽管FH在全球范围内日益受到重视，但流行病学数据仍相对匮乏。一项包含1100万以上受试者的荟萃分析显示，全球90%以上的国家缺乏FH患病率数据；现有数据表明，FH总体患病率为1/313（0.32%）；在高危人群中明显增高：其中在缺血性心脏病、早发缺血性心脏病和严重高胆固醇血症患者中FH的患病率分别为 1/31（3.2%）、1/15（6.7%）和 1/14（7.2%）。 在中国，采用改良 DLCN 标准，FH的总患病率约为1/400，心肌梗死患者中则增高为1/26（3.9%）。我们团队结合基因测序和改良DLCN标准研究发现，早发心肌梗死患者中FH患病率高达23.6%（约每4例有1例），提示其在此类人群中并非罕见。这凸显了基因检测在提高FH诊断率方面的重要价值。
医脉通：请您分享一下，目前临床常用的FH治疗方法有哪些？近年来在FH领域有哪些值得关注的新型药物或新进展？
陈红教授：
FH的常规管理包括级联筛查、生活方式干预、药物治疗及非药物治疗。随着强效降脂药物的发展，非药物手段（肝移植、血浆脂蛋白置换）的应用已非常有限。生活方式干预原则与一般ASCVD患者相似。尤其强调的是，一旦确诊FH患者，应立即启动对其一级亲属的级联筛查。
2023年中国血脂管理指南推荐的降胆固醇药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂，以及其它（如脂必泰，多廿烷醇等）。用药原则同一般的高胆固醇血症，建议联合用药，必要时可以加用普罗布考。
值得注意的是，现有降脂药的疗效大多依赖LDLR功能，因此对LDLR功能严重缺失的HoFH患者疗效有限。EVinacumab是一种靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单克隆抗体，能够通过非LDLR途径降低LDL-C。IELIPSE HoFH研究显示， EVinacumab可使HoFH患者的LDL-C降低49%（与安慰剂相比）。该药于2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为 12 岁及以上纯HoFH患者的辅助治疗。
基因治疗是当前FH药物研发的重要前沿，主要包括：
第一，基因添加：虽然1期临床试验已经完成，但因疗效未达到预期，相关研究已终止。所以，该策略作为FH的临床治疗手段尚缺乏充分支持数据。
第二，基因沉默：目前已经获批的药物主要有两种，①米泊美生：是靶向apoB的反义寡核苷酸，曾获FDA批准用于治疗HoFH，该药未在中国获批上市。②英克司兰，是靶向PCSK9的小干扰RNA，已在中国获批上市，是目前该类药物中唯一被批准用于HeFH患者治疗的药物。英克司兰对HoFH患者的疗效取决于患者残存LDLR的数量和功能。ORION-5研究观察了英克司兰对56例HoFH患者（平均42.7岁）血脂的影响，发现其未能显著降低患者的LDL-C水平，尤其是对LDLR纯合突变者效果更差；新近发表的ORION-13研究排除了LDLR纯合突变的患者，入选至少部分保留LDLR功能的13例HoFH青少年（平均年龄14.8岁）进行为期1年的观察，提示英克司兰对尚存LDLR功能的青少年HoFH患者的疗效和安全性良好，治疗1年LDL-C平均降幅33.3%。
第三，基因编辑：旨在实现对致病基因的永久性修饰，以期达到“一次治疗、长期获益”的目标。降脂领域当前的热点主要集中在PCSK9和ANGPTL3基因，其中尤以PCSK9基因编辑的探索进展较快，已进入临床研究。HEART-1研究是降脂领域第一个采用基因编辑技术的I期临床研究。该研究使用的VERVE-101是一种基于 CRISPR 的基因编辑疗法，靶向PCSK9蛋白的 DNA，采用脂质纳米颗粒作为递送系统。该研究显示VERVE-101可以使循环中PCSK9蛋白和LDL-C水平呈剂量依赖性下降，最高剂量VERVE-101给药可使LDL-C降低55%，并持续180天；但因高剂量组出现了较严重的不良反应（血小板减少症、血清丙氨酸氨基转移酶水平升高），该试验于2024年4月提前终止。其后开始了HEART-2研究，该研究中使用的VERVE-102与VERVE-101总体相似，但优化了递送系统，采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）连接脂质纳米颗粒技术；GalNAc可与肝脏细胞表面的gRNA受体唾液酸甘糖蛋白（ASGPR）特异性结合，靶向性更好，有望在降低给药剂量的同时减少副作用。相关Heart-2 1b 期临床试验正在进行中。
综上，FH并不罕见，是一种可以治疗的遗传性疾病。基因检测在FH的诊疗方面具有重要价值，新型降脂药物持续研发和问世为FH患者提供了新的治疗选择和希望。
医脉通：聚焦FH，您认为当前在FH的诊疗和管理方面还存在哪些困难或挑战？该领域的未来发展更关注哪些方向？
陈红教授：
目前，在FH诊断和管理方面仍然存在诸多挑战：
第一，药物研发需求迫切： 针对FH，尤其是HoFH的特异性高效治疗药物仍显不足，持续投入研发资源至关重要。
第二，整合新兴技术： 人工智能与大数据分析在提升FH诊疗精准度方面潜力巨大。未来FH诊疗体系必将深度融合这些技术。
第三，基因检测的价值与局限并存： 一方面，现有FH诊断标准主要基于临床特征，基因检测非强制要求；另一方面，即使临床诊断明确，基因检测的阳性率也仅约60%-80%，意味着约20%的患者无法通过现有技术明确致病突变。未来应积极推动基因检测在临床实践中的应用，尤其是对临床高度怀疑FH或严重高胆固醇血症患者，应优先考虑加强基因检测以明确诊断。
第四，临床表型异质性： FH作为常染色体半显性遗传病，其临床表型存在显著个体差异。同一家系内，部分患者表现为早发且严重的冠状动脉疾病（CAD），而另一些则主要表现为胆固醇升高，CAD风险相对较低或病情较轻。这种异质性背后的分子机制尚未完全阐明，有待深入研究探索未来方向
专家简介
陈红 教授
北京大学人民医院教授、主任医师、博士生导师
北京大学心血管学系主任
北京大学人民医院心血管重症中心名誉主任
中国研究型医院学会心血管循证与精准医学专业委员会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会 副会长
中国基层急救能力建设分会副会长
享受国务院政府特殊津贴专家
曾获“有突出贡献中青年专家”、“国之名医.卓越建树”称号
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