小细胞
然而，临床中仍有相当一部分患者对ICIs治疗反应有限，其联合治疗策略亟需进一步优化与深入探索。此外，新型免疫治疗药物，如抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（bsAbs）以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，也为SCLC患者提供了更多潜在的治疗选择。基于对SCLC分子亚型及其对免疫治疗敏感性的深入研究，并结合生物标志物分析，探索新的治疗靶点及开发具有新型作用机制的药物，有望为SCLC的免疫治疗带来进一步突破。近期广东省人民医院杨衿记教授课题组于国际期刊Therapeutic Advances in Medical Oncology发表了一篇题为Advances in immuno-based and targeted therapies in extensive-stage small cell lung cancer的综述文章[1]，本文将结合该综述对当前SCLC临床诊疗现状与未来发展趋势进行系统梳理，并特邀杨衿记教授与邹晓彤医生进行专业点评，以期为肺癌临床工作者提供具有实践指导意义的参考。
图1 杨衿记教授课题组所发表综述
研究回顾：SCLC治疗新纪元——从传统放化疗到免疫、靶向治疗的应用与探索
ICIs颠覆ES-SCLC一线治疗格局
传统上，ES-SCLC的一线标准治疗方案为以铂类为基础联合
近十年来，ICIs的引入为ES-SCLC的治疗带来了新的希望，显著提高了患者的生存率并改善了整体预后。IMpower133、CASPIAN以及ASTRUM 005等研究相继证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可将ES-SCLC患者的mOS延长至1年左右，较传统化疗显著延长了患者生存，降低了其死亡风险。这一突破彻底改变了持续30余年的传统放化疗治疗模式，ICIs凭此正式进入ES-SCLC的一线治疗体系。
表1 ICIs联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的III期临床试验疗效分析
ICIs联合治疗方案成为ES-SCLC一线治疗重要探索方向
为进一步改善SCLC患者的生存时长，并为临床更精准地筛选适合免疫治疗的优势人群，业内学者提出了SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I四种分子亚型。然而，约80%的SCLC病例具有神经内分泌（NE）特征，如SCLC-A和SCLC-N亚型，通常表现为“免疫冷”肿瘤；仅有约20%的患者属于SCLC-P和SCLC-I亚型，其肿瘤呈现“免疫热”特征，可能对免疫治疗联合化疗方案具有更好的治疗反应，这一结论已在IMpower133研究及CASPIAN研究的亚组分析中得到验证。
随着学界对SCLC分子机制的深入研究，发现不同亚型患者对治疗的反应存在显著差异，提示应制定更具个体化和针对性的治疗策略。具体而言，SCLC-I亚型对ICIs可能更为敏感；SCLC-A亚型或对delta样蛋白3（DLL3）靶向治疗表现出良好的反应；SCLC-N亚型对极光激酶抑制剂具有较高敏感性；而SCLC-P亚型则可能对聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂反应更佳。基于上述研究进展，学术界正逐步探索多种免疫联合治疗方案，以及针对DLL3、Trop-2、B7-H3和SEZ6等关键靶点的新型治疗药物在SCLC中的应用潜力。目前，Tarlatamab、I-Dxd、
图2 ES-SCLC研究进展概览
► ICIs联合抗血管生成治疗药物
抗血管生成治疗是目前临床研究较为深入的ICIs联合治疗策略之一，既往ETER701与BEAT-SC等研究相继对免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗在ES-SCLC中的疗效与安全性进行了探索，却各有不足。BEAT-SC研究中
值得一提的是，DURABLE研究采用的
► ICIs联合潜在新型药物
随着针对DLL3、B7-H3、Trop-2等新型靶点研发的新型治疗药物逐渐展现出临床潜力，业内学者已逐渐开始尝试PD-1/PD-L1抑制剂与其联合应用的可能性。一项评估Rova-T（一款靶向DLL3的ADC）联合
► ICIs联合放疗
除全身系统治疗外，放疗在SCLC患者的治疗管理中亦具有重要地位。对于ES-SCLC患者，放疗主要应用于一线治疗后的巩固性胸部放疗或预防性颅脑照射（PCI）。评估胸部放疗在一线接受含铂化疗且疗效有效ES-SCLC患者中的疗效与安全性的CREST研究以及IMpower133和CASPIAN研究的亚组分析表明，无论患者在接受一线治疗时采用单纯化疗或ICIs联合化疗，联合巩固性胸部放疗均可能进一步延长患者的生存获益。评估低剂量放疗（LDRT）同步阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的MATCH研究和评估LDRT联合度伐利尤单抗与化疗一线治疗ES-SCLC的LEAD研究等表明，LDRT在ES-SCLC的一线治疗中可显著增强抗肿瘤活性，显示出良好的治疗效果与耐受性。LEAD研究中，患者完成4周期度伐利尤单抗联合化疗治疗后，在进入度伐利尤单抗维持治疗的第一个周期同步进行LDRT，不仅具有良好的安全性与耐受性，且患者mPFS和mOS分别为8.3个月和NR，其中肝转移和脑转移患者的ORR分别为50%和100%，提示了该方案在特定转移人群中的潜在疗效。综上所述，可以发现放疗与系统治疗的协同应用同样有望成为未来SCLC临床治疗策略优化的重要方向。
表2 ES-SCLC ICIs联合治疗与新型靶向疗法研究进展概述
专家点评
杨衿记教授
广东省人民医院
免疫疗法在肿瘤治疗领域已发挥出补充甚至替代传统治疗手段的重要作用。然而遗憾的是，在ES-SCLC治疗领域，免疫治疗的引入虽显著改善了患者的生存获益，但总体而言，仍难以充分满足临床治疗需求。尽管免疫联合治疗策略有望在一定程度上进一步提升患者生存，但即便同一联合治疗策略下的不同用药选择，亦可能为患者带来截然相反的生存获益结果。这在LS-SCLC治疗领域亦可观察到相似研究结果，例如在评估度伐利尤单抗单药或度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比安慰剂用于接受同步放化疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者巩固治疗疗效与安全性的ADRIATIC研究中，度伐利尤单抗组患者的mOS为55.9个月，显著高于安慰剂组的33.4个月（HR=0.73，95%CI：0.57-0.93，P=0.0104）。而该研究结果亦为临床实践提供了新的标准治疗模式，并已获得多部国内权威指南的推荐。然而，探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于LS-SCLC巩固治疗疗效与安全性的STIMULI研究，以及评估阿替利珠单抗单药用于LS-SCLC巩固治疗疗效与安全性的ACHILES研究结果却均未达到预期疗效。因此，在为SCLC制定治疗策略时应严格遵循临床研究数据结果，以及药物适应证获批情况，在为患者制定联合治疗方案时，在具体药物选择及给药时机方面需进一步优化与探索。
此外，放疗等传统局部治疗手段在ES-SCLC的一线治疗中仍具有一定价值，无论患者接受单纯化疗还是ICIs联合化疗，联合巩固性胸部放疗均可能为其带来进一步的生存获益提升，但放疗的最佳分割剂量方案亦有待进一步明确。在新型治疗药物的研发方面，尽管多种新型治疗药物在小样本研究初步显示出了令人鼓舞的潜力，但仍需通过更多大样本量的前瞻性临床研究进一步验证其疗效与安全性。此外，尽管双免疫联合治疗策略在部分研究中未能取得积极结果，但未来仍需关注BNT327、依沃西单抗、卡度尼利单抗、SHR-1701等免疫相关bsAbs能否帮助临床突破治疗瓶颈。
综上所述，随着学界对SCLC发生发展机制研究的不断深入，SCLC治疗领域正逐步涌现出多种具有显著临床应用潜力的新型治疗药物和方案。为帮助国内肺癌相关临床工作者更全面、系统地了解SCLC，尤其是ES-SCLC的研究进展，从而更好地为患者制定个体化治疗决策，我们课题组对当前ES-SCLC在免疫治疗和靶向治疗方面的研究进展进行了系统梳理。
邹晓彤医生
广东省人民医院
本综述系统梳理了SCLC在免疫治疗与靶向治疗领域的前沿研究进展，并基于现有SCLC治疗探索进展深入解析了多模式联合治疗策略的优化方向，包括免疫治疗与放疗、抗血管生成药物以及多种新型抗肿瘤治疗药物协同联合应用的研究进展，为未来研究方向提供了清晰的蓝图与坚实的理论基础。
文中强调，ICIs联合化疗的循证医学证据充分支持其作为ES-SCLC患者一线治疗的优选方案，为实现及时、规范的临床干预奠定了坚实的实践基础。而在联合治疗策略方面，免疫治疗与放疗、抗血管生成药物的协同应用显著拓展了治疗选择的多样性，使临床医师能够根据患者病情发展阶段及身体耐受能力等个体特征，制定更具针对性的个体化治疗方案。此外，针对DLL3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物Tarlatamab或ADC药物ZL-1310、靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗以及SHR-A1921、靶向B7-H3的ADC药物I-Dxd，以及靶向SEZ6的ADC药物ABBV-706，在复发/难治性SCLC患者中均初步展现出良好的抗肿瘤活性和潜在的临床获益，为该类患者带来了新的治疗希望。这些新型疗法在延长患者生存期、改善生活质量方面展现出显著潜力，未来或将成为ES-SCLC患者一线治疗策略优化的强劲助力。
本综述还系统分析了不同SCLC分子亚型分类下患者可能适用的优势治疗药物或治疗方案，有助于临床医生更全面地理解该疾病的病理特征及其生物学异质性。该分析为推动SCLC个体化精准治疗策略的制定提供了理论依据，同时为相关临床研究的设计及新型治疗药物的研发提供了具有方向性的学术参考。
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