作者：韩菲，倪俊，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经科

近年来，脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）成为倍受重视的研究领域。这是一组由多种病因引起的，累及脑小动脉、微动脉、毛DOI：10.7507/1002-0179.202503228基金项目：国家自然科学基金（82271368）通信作者：倪俊，Email：pumchnijun@163.com细血管、微静脉及小静脉的临床、影像及病理综合征[1-2]。根据病因机制，CSVD 可分为增龄及血管危险因素相关小动脉硬化、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）、遗传性 CSVD、免疫与炎症介导性 CSVD 及静脉胶原变等。炎症在 CSVD的发生与进展中的作用日益受到关注。慢性低度炎症在增龄相关 CSVD 中发挥重要作用，可通过促使血管内皮功能障碍、动脉重塑及小胶质细胞过度激活，从而加速神经血管单元损伤。此外，以免疫炎症介导为核心的 CSVD 亚型则直接由异常免疫炎症反应驱动，其病理特征涉及血管壁炎症细胞浸润及免疫复合物沉积。与增龄相关 CSVD 相比，此类亚型在临床表现、影像学特征及治疗手段方面具有显著差异。本文将围绕慢性炎症在增龄相关 CSVD发生中的机制及以免疫炎症为核心机制的 CSVD亚型的诊治挑战两方面进行阐述，以期为 CSVD 的科学研究和临床诊治提供新的思考方向。

1    炎症在增龄相关 CSVD 中的作用

炎症在 CSVD 发生发展中的作用不仅涉及全身炎症反应，还包括神经血管单元的局部炎症，以及固有免疫与适应性免疫的复杂调控。这些机制相互作用，影响小血管功能与血脑屏障稳定性，进而推动脑实质损害。

1.1    炎症影响增龄相关 CSVD 的研究证据

病理研究提供了 CSVD 炎症机制的直接证据。在 CSVD 患者的脑组织中，小动脉壁及基底膜可见白细胞、巨噬细胞及活化的小胶质细胞浸润，释放促炎细胞因子和氧化应激介质，提示慢性免疫激活的持续存在。慢性炎症通过影响微循环，引起血管周围水肿和管壁增厚，增加小血管阻力并加剧脑灌注障碍；此外，血管神经单元的炎症与血脑屏障功能障碍密切相关，血脑屏障渗漏进一步促进炎症细胞向脑组织迁移，加剧神经损伤，形成恶性循环[3]。影像学研究进一步提供了 CSVD 炎症机制的在体证据。动态对比增强 MRI 可量化血脑屏障损伤，[11C](R)-PK11195 正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）可用于评估小胶质细胞活化，上述技术均提示 CSVD 患者存在广泛的血脑屏障破坏以及白质区域的小胶质细胞激活[4-5]。近期研究表明，扩大的血管周围间隙与系统性炎症标志物的关联较弱，但却与[11C](R)-PK11195 摄取增加显著相关[5]，这一发现进一步提供了局部神经血管单元炎症的证据。基于社区人群的前瞻性队列研究进一步验证了炎症在 CSVD 发生发展中的作用。Rotterdam 影像研究、ARIC 研究、顺义研究均发现，系统性炎症标志物（如 C 反应蛋白、中性粒细胞）及血管内皮炎症标志物（如血管细胞黏附分子-1）与白质病变体积等 CSVD 影像标志物密切相关，提示慢性炎症 http://www.wcjm.org可能是 CSVD 发生发展的重要驱动因素[6-8]。

1.2    尚未解决的关键问题

尽管上述研究表明炎症在增龄相关 CSVD 中的作用，但其因果关系仍未完全厘清，尚未充分阐释炎症在 CSVD 不同阶段的演变规律。炎症究竟是 CSVD 的始动因素，还是仅仅在疾病进展过程中起到放大和加速作用，抑或是疾病的阶段性表现，仍未得到充分解答。此外，炎症相关生物标志物是否可用于 CSVD 的早期诊断和风险评估仍然存疑。尽管人群研究证实了部分系统性炎症指标与 CSVD的影像特征相关，但其特异性和预测价值并不足以作为独立的诊断和分型工具[6-8]。未来的研究可多组学方法整合血液炎症标志物、可视化影像特征和基因数据，以构建高灵敏度的风险预测模型与分型标准。抗炎治疗能否有效延缓增龄相关 CSVD 的进展仍是神经病学领域的重点方向。尽管米诺环素作为抗炎和血脑屏障保护药物在动物实验中展现出改善白质损伤的潜在疗效[9]，但基于[11C](R)PK11195 PET 的 MINERVA 研究（Ⅱ期临床试验）结果显示，其未能显著降低 CSVD 患者的神经炎症或改善血脑屏障功能[10]，这提示炎症并非 CSVD 进展的唯一驱动因素，其在不同患者中的作用可能存在显著异质性。因此，未来研究应结合生物和影像学标志物，对 CSVD 患者进行精准分型，以识别炎症驱动占主导地位的个体，并筛选适合抗炎干预的特定人群。此外，针对 CSVD 早期病理变化的更上游、更特异性的免疫调控策略，如靶向特定炎症通路、小胶质细胞调控，以及联合抗炎与神经保护的综合干预模式，可能具有更大的潜在价值，为CSVD 提供更精准有效的疾病修饰治疗。

2    以炎症与免疫因素作为核心发病机制的CSVD

炎性 CSVD（inflammatory CSVD, iCSVD）是一类以免疫介导的血管壁炎症为主要病理特点的少见 CSVD 亚型，异常免疫炎症反应为其主要驱动因素，往往需要针对性的免疫治疗才能取得良好疗效。识别临床关键线索对于 iCSVD 早期诊断至关重要。例如，全身系统性受累表现（如肺、肾、皮肤、周围神经）、外周血炎症指标升高（如 C 反应蛋白、红细胞沉降率、自身抗体等），青年起病以及常规二级预防治疗无法有效预防卒中复发等特点均提示需要考虑 iCSVD 的可能。影像学上，除了可表现为多发性梗死、白质病变等，由于病理机制的异质性，还可能出现非对称性白质水肿甚至类似肿瘤样的占位性病灶。尽管近年来对 iCSVD 的认识不断加深，但目前仍缺乏明确的分类标准及规范的诊断技术和治疗策略。鉴于此，深入研究 iCSVD的临床影像特征、病理机制及免疫治疗策略，对于提高早期识别率、优化诊疗决策并改善患者预后具有重要临床意义。

2.1    基于病因机制的分类

目前，iCSVD 尚无统一的分类标准，其病理机制和临床表现存在显著异质性。其根据病因学可分为以下几类：

2.1.1   局限于中枢神经系统的脑小血管炎　该类主要包括原发中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system, PACNS）的小血管型及CAA 相关炎症（CAA-related inflammation, CAAri）。PACNS 以小血管管壁的淋巴细胞或肉芽肿性炎症浸润为特征，导致血管壁破坏，明确诊断需要脑病理活检。而 CAA-ri 则是 CAA 的少见炎性亚型，由皮质与软脑膜小血管 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积诱导免疫反应[11]。根据炎性细胞与血管壁的关系，CAA-ri 可进一步分为炎性 CAA和 Aβ 相关血管炎，前者以血管周围炎症为主，管壁结构相对完整，而 Aβ 相关血管炎伴随肉芽肿形成，表现为血管壁透壁性炎症，病理与临床转归更接近于 PACNS。

2.1.2   系统性血管炎累及脑小血管　此类中最具代表性的是抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关血管炎，其病理机制涉及 ANCA 介导的中性粒细胞异常激活，释放促炎细胞因子并与补体系统协同作用，导致血管壁炎症和损伤。ANCA 相关血管炎作为系统性血管炎，常常累及肺、肾、皮肤及外周神经，脑受累相对较少，但一旦发生，则显著增加病死率和致残率。

2.1.3   继发性血管炎　由基础疾病或外源性因素诱发的血管炎，常见病因包括系统性结缔组织病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、感染（如带状疱疹病毒、结核）、药物（如可卡因、免疫检查点抑制剂）及肿瘤（如淋巴瘤）。当血管炎伴随明确的基础病或诱发因素时，应归类为继发性血管炎，诊断和治疗需结合原发病进行综合评估。

2.1.4   自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases, AID）累及脑小血管　AID 是一组由基因突变引起编码蛋白改变，固有免疫失调，最终导致机体出现全身或器官炎症反应的疾病[12]。不同单基因 AID可能涉及特定的炎症通路，导致不同的血管损伤模式。累及脑小血管的代表性疾病为腺苷脱氨酶 2 缺乏症（deficiency of adenosine deaminase 2, DADA2）、家族性地中海热及干扰素病等。近 20 年来，随着基因检测技术的发展，每年均有新的 AID 被发现和报道。AID 可以根据关键性致病细胞因子和失调的炎症通路进行分组，而这些细胞因子和炎症通路可能是有效治疗的靶点。

2.2    发病机制研究对 iCSVD 分类、诊断与治疗的意义随着 iCSVD 研究的深入，明确其核心致病机制对于优化分类、精准诊断和靶向治疗至关重要。目前，iCSVD 主要依据临床表现、病理活检和基因检测等进行分类和诊断，但由于不同亚型在病理和影像学上存在重叠，仅依靠表型诊断并不可靠。因此，解析其发病机制、明确关键致病因子，有助于构建更精准的分类体系，并推进从经验治疗向机制靶向干预的转变。

DADA2 的发现是疾病机制研究助力精准治疗的典型范例。DADA2 以发热、早发卒中、皮肤网状青斑等为特征，最初被归类为结节性多动脉炎而给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。然而，这些传统疗法难以有效阻止患者卒中复发，提示其致病机制不同于经典自身免疫介导的血管炎。2014 年，研究发现 ADA2 基因突变导致腺苷脱氨酶 2 活性缺乏，进而影响单核-巨噬细胞分化，促使促炎 M1 巨噬细胞异常增生，并激活肿瘤坏死因子 α 和Ⅰ型干扰素通路，最终引发小血管炎症和血管闭塞[13]。基于这一发现，临床尝试肿瘤坏死因子 α 抑制剂取代传统免疫抑制治疗，显著降低卒中发生率，改善患者预后[14]。这一重要发现凸显了发病机制研究在 iCSVD领域的重要性。明确免疫异常或遗传突变，不仅有助于识别高危人群、开发特异性生物标志物，还可提高诊断精确度，并为个体化治疗提供指导。

3    结语

炎症在 CSVD 中起着重要作用，既是增龄相关CSVD 发生和进展的关键因素，也是免疫介导性iCSVD 的核心致病机制。然而，目前炎症在不同亚型中的作用机制尚未完全厘清，缺乏精准的生物标志物和靶向治疗策略。未来研究应聚焦于炎症在CSVD 发生发展中的作用机制，探索精准分型方法，并评估抗炎和免疫调节治疗的临床价值，以推动个体化诊疗策略，最终改善患者预后。

参考文献略。

来源：韩菲,倪俊.炎症与脑小血管病[J].华西医学,2025,40(05):681-684.

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