作者：郝小可，
脑卒中包括
1. NETs 概述
NETs的概念由Brinkmann等在2004年首次提出，当中性粒细胞受到刺激活化以后，会通过不同的方式将细胞核染色质释放到细胞外环境中形成高浓度的网状DNA复合物，以染色质DNA为主要骨架，上面粘附着多种酶和抗菌蛋白，这个网状复合物被形象的称NETs。NETs的形成是一把双刃剑。一方面，NETs能诱捕和杀死细胞外细菌和真菌，并可能成为阻碍微生物传播的物理屏障，从而保护机体免受微生物的入侵；另一方面，NETs也会对机体产生不利影响，如NETs的组蛋白等物质可作为自身抗原引起自身免疫反应，中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）等抗菌肽在杀死病原体的同时也会引起组织损伤。
据报道，NETs的过度形成参与多种疾病的病理生理过程，如
2. NETs 与脑卒中
2.1 NETs与缺血性脑卒中
近年来，缺血性脑卒中在预防和治疗方面取得了巨大进展，但其仍然是全球死亡和残疾的主要原因之一。缺血性脑卒中是一种与无菌炎症反应密切相关的缺氧缺血性疾病，缺血性损伤引发免疫反应，促进免疫细胞向脑实质内迁移和浸润。作为第一批被招募到
这表明在缺血后24 h，缺血脑组织形成NETs。NETs的具体机制可能与破坏血脑屏障有关，因为使用DNase Ⅰ降解NETs能够显著减轻血脑屏障破坏。目前认为，缺血周围脑组织新生血管形成和灌注的恢复在脑卒中恢复中具有重要作用。然而，这些新形成的血管渗透性较强，导致免疫细胞和血液衍生毒性蛋白更容易外渗。
同时，NETs可以释放许多细胞毒性蛋白酶，如瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）、髓过氧化物酶（myeloperoxi⁃dase，）和NE等，直接诱导内皮细胞损伤，增加血管通透性，并进一步破坏血脑屏障，导致恶性循环。Allen等研究发现缺血脑组织一种新的神经炎症产生机制：中性粒细胞在迁移穿过血脑屏障以后，通过改变其表型，分泌解聚的DNA和蛋白酶引发神经炎症，导致神经元死亡。
2019年，Kim等研究表明高迁移率族蛋白B1（high mobility group box protein 1，HMGB1）参与缺血性脑卒中NETs介导的神经元损伤，机制是HMGB1通过CXC受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）和Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）诱导NETs的形成。一方面，HMGB1是在NETs形成过程中挤出到细胞外的中性粒细胞核的组成部分；另一方面，NETs形成期间释放的HMGB1又可以充当损伤相关的分子标注物，进一步招募和激活中性粒细胞和其他免疫细胞，加剧缺血性脑组织的神经炎症。该研究也阐明了脑缺血后外周血管中性粒细胞浸润到脑组织的主要路线：从软脑膜血管到血管周围间隙，再到脑实质。NETs在血栓形成中的作用早已被报道。然而，很长一段时间以来，NETs在缺血性脑卒中中是否促进了凝血和血栓形成尚不清楚。
2017年，通过检测缺血性脑卒中患者脑循环提取的血栓，Laridan等首次证明缺血性脑卒中血栓中存在NETs，这表明NETs 可能参与缺血性脑卒中的发病。Pena-Martínez等实验表明，血小板TLR4激活中性粒细胞可导致NETs的形成，从而在大脑中形成动脉血栓。Zhou等揭示颈内动脉闭塞期间斑块破裂时存在中性粒细胞的募集和激活。NETs网状结构的存在有利于纤维蛋白和
此外，NETs网状结构上粘附的蛋白和酶可以通过诱导内皮细胞组织因子表达和磷脂酰
研究发现，症状出现数小时内就接受t-PA治疗的急性缺血性脑卒中患者，只有不到一半实现了血管再通，其潜在机制可能是NETs的细胞外解聚染色质通过形成DNA和纤维蛋白的复合物，将纤维蛋白和血小板紧紧包裹，阻碍纤溶蛋白介导的血栓凝块解体，导致纤溶抵抗。此外，组蛋白-DNA复合物还可以提高血栓中纤维蛋白的稳定性和硬度，导致纤溶时间延长。
Pena-Martínez等通过诱导小鼠体内富含血小板的无纤维蛋白血栓形成来模拟t-PA抗性，应用DNase Ⅰ促进NETs降解，可使闭塞血管再通。这提示NETs可能对缺血性脑卒中溶栓产生不利影响。最近，有报道重组DNase Ⅰ在体外实验中可以加速t-PA诱导的溶栓，而DNase Ⅰ单独使用是无效的。这表明必须同时靶向纤维蛋白和中性粒细胞来源的细胞外DNA才能成功诱导溶栓。
2.2 NETs与
脑出血是一种临床上常见的脑血管疾病，常常给患者带来灾难性的后果。血液在脑实质内的快速积聚导致脑组织损伤和颅内压升高。同时，神经炎症也被认为参与了脑出血的病理过程。研究表明，中性粒细胞是脑出血后第一批浸润到脑组织的炎性细胞之一，实验性脑出血血肿中心部位和血肿边缘可见大量中性粒细胞的聚集，而中性粒细胞可产生基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9），并导致脑出血后的血管破裂、血脑屏障破坏、轴突损伤以及脑出血后的星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞反应。
研究经证实NETs在脑出血中的存在，同时发现DNase Ⅰ治疗可促进t-PA诱导的血肿纤溶，从而缓解脑肿胀，减少神经元死亡，改善脑出血大鼠的神经预后。此外，研究还发现NETs 和脑室出血（intraventricular hemorrhage，IVH）后
2.3 NETs与
蛛网膜下腔出血主要由
研究表明，蛛网膜下腔出血患者和实验性蛛网膜下腔出血动物模型都有微血栓形成，而微血栓的数量与蛛网膜下腔出血的预后密切相关。最新的研究表明，NETs的形成可以促进蛛网膜下腔出血后微血栓的形成，抑制NETs可以减少微血栓的形成，从而减轻蛛网膜下腔出血后继发性脑损伤。
3. NETs 在脑卒中临床诊断和治疗中的应用前景
研究显示，降解NETs在疾病的预防和治疗方面有着巨大的临床应用前景，如微创手术联合t-PA治疗脑出血逐渐得到人们的重视，不仅可以显著缩短患者住院日、降低住院费用，同时由于其操作简单，安全性高，适用的范围更广。然而，临床试验显示，单独使用t-PA促进血凝块溶解的效果并不能让人满意。
如何增强t-PA纤溶疗效，加速血肿清除成为亟待解决的问题。研究表明，DNase Ⅰ对细胞外DNA网状结构的降解促进了t-PA诱导的血肿纤溶，这可能为微创手术加纤溶治疗脑出血提供一种新的策略。血栓NETs的含量也会损害t-PA的溶栓效果，这表明传统抗凝药物与靶向NETs的药物联合使用可能降低血栓形成的风险，进一步预防脑卒中的发生。
研究发现，使用DNase Ⅰ降解NETs可提高t-PA诱导的体外溶栓效果。在蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤中，NETs通过促进神经炎症导致不良后果，针对NETs的治疗可扭转这一现象。同时，DNase Ⅰ降解NETs治疗可以减少蛛网膜下腔出血后微血栓的形成从而发挥神经保护作用。除了可以应用到相关疾病的治疗中，作为一种循环标志物，NETs在临床疾病的诊断中也有巨大的意义。
有临床研究表明，缺血性脑卒中患者早期循环NETs（通过测量血浆双链DNA和DNA-组蛋白复合物浓度评估）水平升高，提示NETs可作为缺血性脑卒中早期诊断的一种新的循环标志物。此外，在一项对缺血性脑卒中患者血浆的研究中，循环CitH3（NETs的特异性标志物）水平升高与脑卒中的严重程度和死亡率独立相关。这提示NETs可作为新型循环标志物，在缺血性脑卒中的临床诊断、早期严重程度预测和预后评估中发挥重要作用。
使用NETs作为一种新的标志物需要对其正常和异常水平进行标准化研究，包括测量血液cfDNA、CitH3、NE和其他NETs相关因子。循环MPO/cfDNA复合物和CitH3 的测定可能比cfDNA 单独的测定更适合于NETs分析。
如何准确、方便地测量临床循环NETs还有待进一步研究。综上所述，越来越多的证据表明，NETs在脑卒中的发生发展过程中发挥着重要作用。目前，关于NETs的研究报道还比较少，其在脑卒中发生发展中的很多机制尚不完全清楚。但目前的研究结果表明，NETs未来可能成为脑卒中类疾病诊断和治疗的潜在靶点，值得更深入的探索与研究。
来源：郝小可,吴长周,宋洋.中性粒细胞胞外诱捕网在脑卒中发病机制中的作用[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(04):240-243.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.04.010.
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