作者：山东第一医科大学附属省立医院骨关节科     高涛

PJI是人工关节置换术后常见且严重的并发症之一。尽管植入物灭菌和无菌手术技术先进，但PJI仍然是临床上所面临的主要挑战。假体周围细菌生物膜的形成及其侵入致密的骨组织难以治疗，可能导致植入物的失败和骨髓炎。因此，迫切需要开发新的可远程控制的非侵入性疗法来对抗植入物上生成的生物膜。近年来，光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT），因其高效且无创，较传统治疗方法具有明显优势，受到了广泛关注。在光热疗法过程中，光热剂可产生局部热量，破坏细菌膜，使细菌更具渗透性同时使蛋白质和酶变性，最终导致细菌死亡，从根本上解决假体周围感染。

PJI的概述

PJI的定义采用了肌肉骨骼感染协会（MSIS）的标准，具体为:（1）两个假体周围标本培养呈阳性，且至少有1个匹配的生物体，或（2）存在与关节相通的窦道，或（3）以下项目中的4项：（a）血清C反应蛋白>100mg/L和红细胞沉降率(ESR)>30mm/h；（b）滑液白细胞计数>10000细胞/μL；（c）滑液多形核中性粒细胞百分比>90%；（d）对假体周围组织进行组织学分析，每个高倍视野>5个PMN；（e）从单个阳性假体周围标本中鉴定出生物体。PJI时，骨骼和植入物可能会发生生物膜感染，这种感染可能持续很长时间。由于关节腔内缺乏血管，抗生素几乎无法通过血液到达感染区域，从而限制了其治疗效果。研究表明，60%的PJI是由金黄色葡萄球菌引起的，该细菌通过形成生物膜并在坏死的骨骼中持续存在等机制促进免疫逃避，导致其治疗困难。因此，复发性PJI是一个巨大的挑战，严重时可能引发慢性骨髓炎或导致截肢。这些并发症不仅在精神和经济上造成巨大影响，而且在某些情况下可能导致严重的发病率、延长住院时间、增加医疗费用甚至死亡。

生物膜的形成

金黄色葡萄球菌是引起假体周围感染的主要革兰氏阳性病原体。金黄色葡萄球菌能迅速适应感染引起的缺氧环境并形成生物膜，生物膜对抗生素和宿主免疫防御具有极强的抵抗力，导致难以根除。在生物膜形成过程中，细胞首先附着在种植体表面并繁殖形成微菌落。接着，细胞外基质生成，标志着生物膜的形成，通常由多糖、蛋白质和细胞外DNA组成。生物膜是三维的细菌群落，通常与植入物相关，非生物表面为生物膜附着和成熟提供了现成的界面，在假体周围感染的发展中起着关键作用。当生物膜成熟后，生物膜群落会分解并将细菌传播。由于生物膜的动态性和复杂性，金色葡萄球菌已经进化出自我调节机制，能根据周围环境条件的改变来调节生物膜的发育。生物膜可作为细菌传播到其他部位的储存库。而且，生物膜增强了细菌整体对抗生素和免疫反应的抵抗力，增加了假体周围感染治疗难度。生物膜的重要性不可低估，它的存在有助于解释治疗PJI的难度，并且生物膜一旦形成就难以彻底根除。因此，生物膜的清除对于治疗假体周围感染至关重要。

PJI临床上常用的治疗手段

抗生素治疗      2013年美国传染病协会指南建议抗生素治疗疗程为4~6周，对于葡萄球菌感染，髋部感染的疗程延长至3个月，膝盖感染的疗程延长至6个月。抗生素药物选择基于病原菌药敏试验结果，且主要通过静脉滴注途径给药，当培养阳性时，应根据其特性选择合适的抗生素。金黄色葡萄球菌作为PJI中最常见的病原菌，选择抗生素时需考虑其是否耐甲氧西林。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对大多数β-内酰胺类抗生素耐药，常用的替代药物包括万古霉素和利奈唑胺等。其中，万古霉素是主要的选择，但需监测其血药浓度以避免肾毒性。当培养结果为阴性时，根据2018年肌肉骨骼感染国际共识会议推荐意见，应该使用抗菌谱包含革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗生素。急性感染时，应尽早清创，在无法等待病原菌培养结果的情况下，经验性抗生素的使用更加重要。

清创保留假体治疗PJI      清创、抗生素和植入物保留（DAIR）的疗效十分有限，但对于术后早期或急性血源性假体周围关节感染患者，该手术仍是一种有效的治疗选择。清创包括去除血肿、纤维膜、窦道和失活的骨及软组织。DAIR治疗创伤性较小，技术要求较低，发病率较低，住院时间较短，骨量保存较好，经济负担较低。但DAIR治疗方法局限性较大，且保留植入物取决于：非免疫力功能低下的患者、低毒力微生物和短时间内生生物膜得以控制。因此DAIR只能作为治疗PJI的一种备用方法。

翻修术治疗PJI     当有针对病原体的有效抗生素时，一期翻修术被认为是一种合理的选择。在一期翻修术治疗PJI过程中，采取取出假体，清创区域并立即植入新的假体。人们普遍认为，手术次数越少，患者发病率越低，手术时间越短，医疗管理使用率就越低，从而经济负担就越低。然而，一期翻修术的再感染率可能更高，最终可能导致高成本。目前，对于细菌培养阴性的慢性假体周围感染的治疗，仍然以二期翻修手术为主。二期翻修包括移除植入物，并在间歇期使用载有抗生素的骨水泥垫片，同时进行静脉抗生素治疗；在再植入时使用载有抗生素的骨水泥固定假体。然而，二期翻修手术对患者和外科医生来说都极具挑战性。患者将接受多次手术，并且长时间行动不便。此外，外科医生将面临重大挑战，例如难以取出粘合假体、骨质流失风险以及假体周围软组织受伤等，因此临床上急切需要一种无创且有效清除生物膜的治疗方法。

光热和光动力疗法的应用现状

光热和光动力疗法的概述      PTT是一种光响应疗法，可在近红外光照射下提高局部温度，并在抗菌应用方面引起了越来越多的关注。作为一种非侵入性的方法，光热治疗已广泛应用于去除生物膜。其特点包括组织渗透性强、应用适应性广、选择性高、耐药性风险低以及副作用小。常见的光热剂包括金属纳米粒子（如金纳米颗粒和铜纳米颗粒）、有机分子（如卟啉、吲哚菁绿）、碳基材料（如碳纳米管、氮化碳）和金属硫化物（如硫化亚铜、二硫化钼）。此外，聚多巴胺纳米颗粒（PDA）作为一种有前景的光热剂，因其优异的光热转换能力、良好的生物相容性和可调性而受到广发关注。PDT具有高度选择性、非侵入性、副作用小和应用范围广泛的独特优势，被视为一种潜在的抗菌方法，与抗生素治疗相比，PDT使细菌更难产生耐药性，为耐药细菌感染提供了替代解决方案。

光热和光动力疗法清除假体生物膜的机制      在PTT中，光热剂增强了局部组织的加热。当这些试剂被特定波长的光照射时，它们会从光子中吸收能量。因此，增加的动能会导致周围微环境的加热，局部高温效应可以通过多种途径有效杀死细菌，包括细胞膜破裂、细胞空洞化、蛋白质变性和液体蒸发。此外，当PTT与抗生素联合使用时，能够显著增强细菌细胞膜的渗透性。通过高热作用使细菌膜蛋白变性，可加速抗生素进入细菌细胞质，从而提高药物的利用率。这种协同抗菌模式不仅能够在较低药物浓度下恢复现有抗生素的抗菌活性，同时还能有效延缓细菌耐药性的发展，为耐药性细菌感染的治疗提供了创新性解决方案。与PTT不同，PDT是基于活性氧（ROS）的产生来诱导细胞毒性作用的。PDT需要3个组成部分：光敏剂、分子氧和光。在PDT过程中，光敏剂通过光照作用将氧气转化为ROS，ROS能够与细胞中的关键生物分子反应，破坏其功能，进而消灭细菌。

光热和光动力疗法的应用      光疗法，指光动力疗法和光热疗法，是一种有广阔前景的病原体感染治疗方法。PDT与PTT联合治疗能够更有效地消除病原体，并且不会产生耐药性。Zhang等提出了一种原创的植入物表面改性策略，通过利用聚多巴胺纳米颗粒和成骨肽等材料，在近红外光（NIR）照射下，已在植入物表面形成的生物膜可以被有效清除，清除效率达到95.4%。在生物膜消除后，植入物仍能表现出良好的成骨功效和骨整合能力。Yu等提出了一种新型的NIR激活多功能界面，结合了响应性NO增强的温和光热疗法和具有骨免疫调节功能的成骨肽。在近红外光照射下，该界面能够展现光热和NO协同抗菌作用，显著抑制了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的生长。此外，光热和NO联合治疗可以有效清除MRSA形成的生物膜，减轻伴随的炎症，并促进骨免疫调节，从而实现卓越的骨整合。Ding等设计了一种电荷可调和pH响应的纳米复合物，该复合物在中性生理pH条件下带负电荷，但在酸性生物膜刺激下会转变为正电荷，这大大增强了纳米复合物对生物膜的渗透性，促使光敏剂快速释放并进一步产生ROS，即使在生物膜的核心区域，也能有效杀死残留的细菌。Zhang等设计了NIR触发的光疗纳米粒子，结合了抗菌和抗炎作用，实现了MRSA生物膜感染伤口的快速愈合。该纳米粒子携带的CO气体增强了PTT，并与脱氧核糖核酸酶I（DNaseI）协同作用，有效消除了MRSA生物膜。释放的CO气体有助于减轻相关的炎症反应。DNaseI通过裂解生物膜中的外源性DNA，特异性地破坏MRSA生物膜的致密结构。在NIR照射下，聚多巴胺纳米颗粒展现出优异的光热性能，并触发CO气体的按需释放，CO气体通过渗透至受损的生物膜内部来进一步影响细菌活性。此外，近红外辐射引起的局部中度高温显著加速了这些脆弱MRSA细菌的死亡。NIR介导的光疗法具有组织穿透深度更高、目标选择性好、组织相容性好、可避免耐药细菌等优势，但该技术尚未被大量应用于骨科学的临床研究中，未来仍需要进一步相关的临床研究。

小结与展望

PJI作为关节置换术后的最严重和最具破坏性的并发症，一旦形成生物膜，通常会导致植入物失败。目前，临床上主要通过大剂量抗生素和手术切除来治疗细菌生物膜感染。然而，这些方法通常效果不佳或伴随剧烈疼痛，因此，仍然迫切需要一种有效的治疗策略来应对细菌生物膜感染。光热/光动力疗法为生物膜的清除提供了一种可行的策略，通过远程控制的方式清除体内已经形成的生物膜，从而避免手术或其他侵入性治疗，为患者带来便利，未来或可早日将光热/光动力疗法用于生物膜清除的临床治疗上。

来源：中国矫形外科杂志2025年6月第33卷第11期

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