作者：王晟，喻明，遂宁市第一人民医院

脑血管周围间隙（perivascular space，PVS）是围绕在脑穿支动静脉周围的间隙，与软脑膜下腔相通，是脑组织间液体回流的重要途径，由于脑小血管病变或胶质淋巴系统体液循环障碍等原因导致PVS扩张，形成脑血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，ePVS）。ePVS在MRI上的表现形态多样，常常表现为边界清晰的圆形、椭圆形或线性结构，一般最大直径<3 mm；呈现的信号与脑脊液相似，无占位及增强效应。

近年来，越来越多的证据显示ePVS的检出可能与阿尔兹海默病、脑卒中、帕金森病等神经系统疾病有关，ePVS已经引起临床重视，成为当前研究热点。目前，ePVS是否与认知功能障碍存在相关性仍不明确，且相关报道较少。因此，本文主要从ePVS的影像学表现、流行病学、危险因素、可能发病机制、治疗进行综述，并进一步总结ePVS与认知功能障碍的关系，希望为科研工作者更深层次研究ePVS提供理论参考。

1. 脑血管周围间隙扩大的流行病学及危险因素

文献报道，ePVS在健康人群中发病率为1.6%~3%。Potter 评估法将ePVS 分为4 级：0 级（0 个ePVS）、1级（1~10个ePVS）、2级（11~20个ePVS）、3级（21~40个ePVS）、4级（>40个ePVS）。研究发现，60岁以下3~4级的ePVS发生率＜10%，而80岁以上在半卵圆中心区及基底节区占比分别为50%及36%。

国内顺义地区抽样研究发现，35岁及以上受试者均可见基底节区和皮质下白质PVS；基底节区PVS表现1~2 级占总样本的85%左右，3~4 级占15%左右。ePVS分级或与其危险因素有关，而ePVS目前的危险因素可能有以下几种。

1.1 年龄

研究发现年龄增长与ePVS有显著相关性，ePVS是脑组织老化其中的一种生理变化。高血压、糖尿病是血管生理病理损害的关键因素，是引起ePVS发生的诱因，而老年人常伴高血压、糖尿病，这一发现提示年龄是ePVS独立的相关危险因素。

1.2 性别

法国2015年一项研究发现男性的ePVS患病率高于女性。美国2020年一项研究显示，男性合并基底节区ePVS的概率较女性高，这或许与男性较女性更易受吸烟和饮酒影响有关。对于这种性别上的差异，目前相关研究尚不能完全解释，需进一步研究。

1.3 高血压

Yang等研究发现，ePVS的严重程度与24 h收缩压、舒张压呈正相关。由于高血压是导致小动脉硬化的因素之一，而脑血管的搏动是脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）在PVS流动的动力，高血压所致的动脉硬化、微血管伸长、弯曲、卷曲及由于衰老或小血管疾病导致的平滑肌细胞减少可能进一步影响PVS与组织间液的交换，因此认为高血压是ePVS的危险因素。

1.4 颅内外动脉狭窄

研究显示严重的狭窄闭塞性大脑中动脉和基底节区ePVS的增加存在生物学联系，可能原因是大脑中动脉严重闭塞引起的低灌注引发缺氧，损害间质液引流系统，进而促进基底节区ePVS的形成。Shen等关于颅内动脉狭窄的研究发现，颅内动脉狭窄程度与白质ePVS的严重程度相关而与基底节ePVS的程度无关，可认为颅内动脉狭窄是白质ePVS的危险因素，但仍需要在后续研究中验证。

1.5 动脉硬化

动脉硬化作为脑小血管疾病的危险因素已得到证实，也可能为同属脑小血管疾病ePVS的危险因素。Bae等发现，动脉硬化程度的增加与基底节区ePVS和半卵圆中心严重的ePVS存在密切相关性，表明其或为ePVS的危险因素。

1.6 睡眠障碍

Wang等研究发现，睡眠期间脑脊液和组织间液体的交换明显增加，组织间液体的流量增加，从而增加β-淀粉样蛋白的清除率。因此，保证充足的睡眠可能对脑脊液和组织间液之间的物质交换有促进作用，进而帮助清除清醒时沉积的脑细胞活动的降解产物，推测睡眠质量欠佳则易引起ePVS。

1.7 慢性阻塞性肺疾病

Qin等发现，慢性阻塞性肺疾病组与对照组间基底神经节ePVS、半卵圆中心ePVS差异有统计学意义。此外，基底神经节ePVS的严重程度与慢性阻塞性肺疾病的持续时间呈正相关，可能是慢阻肺病人缺氧从而促进ePVS形成，提示慢性阻塞性肺疾病可能是脑小血管疾病的危险因素。

1.8 脑外伤

Hicks等在慢性脑损伤与ePVS关系的研究中发现，ePVS的数量与脑损伤程度显著相关，ePVS的数量未随损伤时间的延长而增减，提示ePVS可能反映脑损伤时早期、永久性的脑变化。损伤后脑组织的炎症性纤维化变化和PVS的剪切应变拉伸都可能是ePVS的原因。

1.9 胰岛素抵抗

Wu等研究发现，中重度ePVS组胰岛素抵抗患者比例高于轻度ePVS组，在多变量Logistic分析中，调整经典危险因素后，胰岛素抵抗与中重度ePVS呈正相关，表明胰岛素抵抗是非糖尿病健康老年人群基底节区ePVS的独立危险因素。

1.10 高尿酸血症和高同型半胱氨酸血症

一项对665 例腔隙性脑卒中患者的研究发现，重度ePVS患者的血清尿酸水平远高于轻度ePVS患者，且血清尿酸水平与ePVS 的严重程度呈正相关，提示高尿酸血症可能是腔隙性卒中患者ePVS的独立危险因素。Nam等发现高同型半胱氨酸是中度至重度ePVS的独立预测因子，且高同型半胱氨酸剂量水平和中重度ePVS病变负担呈正相关。

1.11 脑萎缩和深部脑白质高信号

Zhang等对基底节区伴严重ePVS的腔隙性脑梗死患者研究发现，患者有严重脑白质高信号（white matter high signalintensity，WMH）（包括总WMH、室周WMH 和深部WMH）和脑萎缩，脑萎缩和WMH可能是ePVS的独立危险因素，但是如何影响ePVS 形成的机制暂不明确。

2. 脑血管周围间隙扩大的可能发病机制

目前ePVS的发病机制尚不清楚，一种可能的机制是当脑小血管出现病变时，血管内皮损害、平滑肌增厚、血-脑屏障受损，从而更多的物质通过受损的血管渗透到血管周围间隙，导致血管周围间隙扩大。另一种可能是胶质淋巴系统体液循环障碍，出现组织间液体中的溶质和液体通过毛细血管壁交换，当PVS周围溶质或液体生产过多或随着年龄增长水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）数量减少往PVS外清除功能减弱，引起血管周围间隙扩大。ePVS可能是脑脊液液体和毒素清除受损的一个病理特征，这些扩张的间隙目前可用高分辨的MRI进行量化，从而对其进行评估。

3. 脑血管周围间隙扩大与认知功能的关系

Sacchi等研究发现，ePVS增加患神经退行性变性疾病的风险，更易引起老年痴呆，推测ePVS与认知功能障碍有密切关系。2021年日本学者发现一位68岁女性因1 a的进行性记忆障碍史就诊，除了时间定向障碍和短期记忆障碍外，神经心理测试还显示出与额叶相关的症状，如思维过程迟缓、语言流畅性降低、注意力缺陷和工作记忆减少，头颅MRI显示双侧半球皮质下白质几乎对称的ePVS，在双侧岛叶和额叶盖尤为明显，在99mtc-乙基半胱氨酸二聚体单光子发射计算机断层扫描中（single-photon emission computed tomography，SPECT），双侧脑岛和额叶上可见明显的PVS增大区灌注不足，而在PVS轻度或无增大的区域，脑灌注得以保留，神经心理学检查的症状和结果主要提示额叶功能障碍，与脑内PVS增大的分布一致，因此推断为ePVS引起的认知障碍。

WMH可能是ePVS的独立危险因素，其进展与ePVS分级及认知功能障碍可能相关，Xia 等为探讨WMH在中国城市社区脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）进展中的作用，以及WMH体积（基线和进展）与认知障碍之间的关系，对191名上海老龄研究参与者的基线和随访时的CSVD标志物和神经心理学测试进行评估，结果显示基线WMH体积较高的参与者发生ePVS进展的风险增加，所有参与者中65例（34.0%）在7 a内出现ePVS进展，而ePVS进展的增加与简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分下降增加相关，提示WMH与脑小血管疾病进展和认知功能下降相关。

此外，Li等探究不同轻度认知功能障碍亚型的脑小血管疾病的主要影像学特征，发现多领域遗忘型轻度认知功能障碍患者有更多的高级别基底节ePVS，其次是多领域非遗忘型轻度认知功能障碍和单领域非遗忘型轻度认知功能障碍患者，而多领域遗忘型轻度认知功能障碍患者与所有其他组相比有更多的高级别半卵圆中心ePVS，提示不同部位不同级别的ePVS与不同类型的轻度认知功能障碍有关，并且可能是导致不同程度认知功能障碍的的原因之一。

而部分研究者则将ePVS视为认知功能障碍的影像学生物标志物。如Paradise等在一项前瞻性队列研究发现，基底节区或单独半卵圆中心区有严重ePVS的受试者在4 a内的整体认知下降幅度更大，两个区域存在严重的ePVS病变是8 a内痴呆的独立预测因子，提示严重的PVS是认知能力下降和痴呆风险增加的标志。

Shin、Jie等发现ePVS与认知障碍有关，可能是认知障碍的标志，而不是特定的疾病。Niazi 等研究显示，轻度认知障碍患者PVS增大的密度明显高于年龄匹配的健康对照组，提示血管周围间隙的密度可作为诊断轻度认知障碍的影像学生物标志物。

综合以上的文献报告，提示ePVS可能与血管性认知功能障碍和非血管性认知功能障碍均有密切关系。不过也有研究认为ePVS与认知功能下降无必要联系，也不是其预测因子，但大多数文献及研究均表明，ePVS与认知功能下降有显著相关性，产生不同研究结果原因可能与课题设计不同有关，也可能与不同部位ePVS发生机制不同导致认知功能障碍机制不同有关。

认知功能障碍可能的发病机制由特定因素引起β-淀粉样蛋白的神经毒性作用、神经元微管相关蛋白过度磷酸化、中枢胆碱能异常、神经炎症毒性反应等所致，而这些可能的发病机制与ePVS的发生发展之间存在一定重叠。因此研究者认为ePVS所致的认知功能障碍可能是ePVS引起脑组织对β-淀粉样蛋白的清除能力下降，脑内β-淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的主要发病机制之一，同时由于β-淀粉样蛋白沉积增多，ePVS中的巨噬细胞可能产生大量活性物质并由此引起神经血管功能障碍可能导致患者认知功能受损，甚至参与AD发病。

Mai等发现，小鼠血液中趋化因子CXCL12介导的单核细胞向PVS的募集过程在大脑中尤其是海马胶质细胞增生持续增加，小胶质细胞和（或）星形胶质细胞的持续激活和促炎细胞因子的过度产生，损害神经发生和突触可塑性，导致认知功能障碍。推测由于炎症性损伤也是PVS扩大的机制之一，故当PVS扩大时此种趋化诱导作用增强，促进认知功能障碍进展，但ePVS导致认知功能障碍的确切机制仍不明确。由于ePVS病理生理机制及引起认知功能障碍机制仍不明确，目前暂无针对ePVS认知功能障碍的特异治疗。

ePVS同属脑小血管疾病，治疗方面多集中在脑小血管疾病及认知障碍，防治着重以控制危险因素为主，如高血压、睡眠障碍、脑外伤、炎症、高尿酸血症等，给予早发现、早干预。对认知功能障碍的治疗，现阶段应用较广泛的是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，其联合甲钴胺使用可明显提高脑小血管病患者认知功能水平，明显降低血清C反应蛋白和同型半胱氨酸水平，由于炎症反应和高同型半胱氨酸血症与ePVS相关，认为ePVS合并认知功能障碍接受此方案治疗能从中获益。未来期待针对ePVS相关认知功能障碍的治疗开展更加深入地研究。

4. 结语与展望

随着老年人口的增多，年龄相关疾病也成为影响老年生活质量的重要因素之一，ePVS作为与年龄密切相关的一种病理生理现象，其与认知功能障碍的研究虽已取得一定进展，但确切的病理生理机制及如何引起认知功能障碍仍不明确。未来应开展多中心、大样本的研究进一步探明ePVS与认知功能障碍之间的关系，为防治ePVS性认知功能障碍提供更多合理的方法及理论，提高患者的生活质量，以期减少认知障碍对家庭及社会带来的负担。

来源：王晟,喻明.脑血管周围间隙扩大及对认知功能障碍的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2025,28(05):647-651.

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