2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥召开。作为肿瘤学领域的国际盛会，ASCO年会每年都吸引着来自世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，共同分享最新研究成果、探讨创新疗法、展望未来趋势。
本次年会中，浙江省肿瘤医院范云教授团队公布了HTMC0435联合
研究背景
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的二线治疗选择十分有限。临床前研究显示，口服PARP抑制剂HTMC0435能显著降低PARP的DNA损伤修复能力，与替莫唑胺联用时可抑制肿瘤细胞增殖。本研究评估了该方案在复发性SCLC中的安全性和抗肿瘤活性。
研究方法
这项Ⅰb/Ⅱ期研究分为剂量递增（“3+3”设计）和剂量扩展两个阶段。入组标准为接受过一线或二线治疗后进展的ES-SCLC患者。患者在每个21天的治疗周期中，第1-21天接受HTMC0435（6mg或8mg bid）治疗，第1-7天联合替莫唑胺（75mg/m²）治疗。研究的主要研究终点包括联合方案的安全性、药代动力学特征及初步疗效。
研究结果
2023年2月至11月，研究共入组59例符合条件的患者（剂量递增阶段7例，剂量扩展阶段52例）。未观察到剂量限制性毒性（DLT），最终选定HTMC0435 8mg bid联合替莫唑胺作为Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
截至2024年10月31日，中位随访时间为10.3个月。在55例接受RP2D治疗的患者中，41.8%（23/55）存在脑转移，23.6%（13/55）存在肝转移，61.8%（34/55）曾接受含铂方案联合PD-(L)1抑制剂的一线治疗。
在49例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为24.5%（12/49，95%CI：12.0%-37.0%），疾病控制率（DCR）为63.3%（31/49，95%CI：49.3%-77.3%），中位缓解持续时间（mDoR）为6.9个月（95%CI：1.22-12.58），中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为2.8个月（95%CI：1.16-4.44）和12.0个月（95%CI：7.85-14.75）。
在23例铂类耐药患者（化疗间隔<90天）中，ORR为25.0%（5/20，95%CI：8.7%-49.1%），DCR为55.0%（11/20，95%CI：31.5%-76.9%），mDoR未达到，mPFS为2.5个月（95%CI：1.38-5.03），mOS为12.6个月（95%CI：5.78-NC）。
在29例铂类敏感患者（化疗间隔≥90天）中，ORR为26.9%（7/26，95%CI：11.6%-47.8%），DCR为73.1%（19/26，95%CI：52.2%-88.4%），mDoR为4.2个月（95%CI：4.14-NC），mPFS为4.2个月（95%CI：2.69-5.52），mOS为11.2个月（95%CI：8.38-NC）。
安全性方面，96.6%（57/59）的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中55.9%（33/59）为3-4级不良事件，最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（35.6%）、白细胞减少（28.8%）、血小板减少（13.6%）和
研究结论
HTMC0435与替莫唑胺的联合治疗方案在铂类敏感和铂类耐药的SCLC患者中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。
专家点评
该研究为ES-SCLC的二线治疗提供了潜在的治疗选择，尤其是针对当前治疗选择有限且预后较差的铂类耐药患者群体。新型PARP抑制剂HTMC0435联合替莫唑胺的方案在Ⅰb/Ⅱ期研究中展现出可观的抗肿瘤活性，ORR达24.5%，且无论铂类耐药或敏感患者均能获益，其中铂类耐药患者的ORR仍达25%。安全性方面，整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止，提示该方案具有较好的临床可管理性。值得注意的是，该研究纳入了较高比例的脑转移（41.8%）和肝转移（23.6%）患者，这些通常预后更差的亚组仍能从中获益，进一步支持了该方案的潜在广泛适用性。作为早期研究，尽管样本量有限且随访时间较短，但研究中观察到的6.9个月mDoR提示该联合方案可能带来持久的临床获益。这些数据为后续III期随机对照研究奠定了重要基础，也为理解PARP抑制剂与烷化剂在SCLC中的协同作用机制提供了临床依据。总体而言，这一联合策略为ES-SCLC的二线治疗提供了有希望的新方向，尤其对于免疫治疗或铂类化疗后进展的患者具有重要临床意义。
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