作者：麦克丽亚·帕力哈提，祖丽胡马尔·努尔艾合买提，赛地热娅·阿不力米提，吾斯曼江·依明，妮呄热·西尔买买提；古力巴哈·买买提力，新疆医科大学第二附属医院口腔科

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种常见的睡眠障碍病。临床上主要表现为睡眠打鼾、呼吸暂停、嗜睡、记忆力下降等。OSAHS 可导致患者氧饱和度下降、睡眠功能紊乱，进一步累积全身多个系统，严重情况下还可能会影响患者的生活质量。近年来，国内研究显示，男性OSAHS 患病率为5.69%，女性为2.17%。

如果OSAHS 未能得到及时有效的诊疗，可能导致一系列严重的临床问题，如腺样体面容、认知功能异常、内分泌代谢失调以及心血管系统疾病等。随着中国肥胖率上升和人口老龄化加剧，OSAHS 对患者生活和工作的影响愈加明显，并对家庭和社会的整体健康造成了负担。

目前，临床诊断OSAHS 以多导睡眠(PSG)结果为金标准，但是PSG不舒适且本身可能导致睡眠干扰，因此无法满足大量临床诊断的需求。随着对OSAHS 研究的深入，人们正在研究OSAHS的生物标志物，以改进诊断方法。研究样本包括血液、尿液、唾液以及呼吸冷凝物(exhaled breath condensate，EBC) 等。当前，OSAHS 的分子标志物研究主要集中于基因组学、蛋白组学和代谢组学3 个领域，并对此进行了系统总结。

1.　OSAHS 患者的基因组学研究

1.1　肥胖与OSAHS 遗传性相关研究

有研究发现遗传因素可通过肥胖间接提高OSAHS 的患病率，这说明体重增加会进一步提高将OSAHS 遗传给后代的概率。有学者对超过64 万人的外显子组测序分析，结果表明体重指数(body mass index，BMI)有显著相关的基因(CALCR、MC4R、GIPR、GPR151、GPR75)。其中抑制基因GPR75 可能是一种治疗肥胖的靶向策略，同时也强调了广泛应用外显子组测序技术在发现与药物靶点相关的大效应编码变异和复杂特征方面的重要性。

穆娅沙·塔衣尔等在肥胖相关基因的研究中发现， PPARG 基因的rs12486170 位点以及TNF 基因的rs1800630 位点均与OSAHS 的发病存在关联。其中，PPARG 基因rs12486170 位点表现为对OSAHS 发病的抑制作用，属于保护因素；而TNF 基因rs1800630 位点则会促进OSAHS 的发病，是其危险因素之一。因此，可通过检测位点基因型来评估OSAHS的风险程度，从而有助于发现和预防高危人群。

1.2　先天性疾病与OSAHS 遗传性相关研究

Bartolucci 等研究表明， 唐氏综合征( Ts65Dn) 小鼠OSAHS 发病率显著上升，首次证明了这些小鼠存在OSAHS 的潜在风险。其机制与唐氏综合征小鼠携带的特异性基因有关，导致口腔颌面发育过程中出现不同程度的异常，进而引起上呼吸道阻塞，提示部分OSAHS 可能受到遗传因素的调控。Wolfram综合征是一种由WFS1 或WFS2 基因突变引发的罕见疾病，临床表现包括糖尿病、尿崩症、视神经萎缩及神经性耳聋等。最新研究表明，Wolfram 综合征患者OSAHS 发病率明显高于普通人群，且多在早期发病时出现。

1.3　心血管疾病与OSAHS 遗传性相关研究

OSAHS 相关的心血管疾病风险的概率与年龄、性别、症状特征和OSAHS 相关生理障碍的严重程度有关，许多学者也陆续报道了与心血管疾病相关的OSAHS 生物标志物。OSAHS为动脉粥样硬化和心血管疾病的早期危险因素，与内皮功能障碍密切相关。Khalyfa 等研究表明，合并血管内皮损伤的儿童OSAHS 患者中，血浆中的miRNA-630 水平明显降低，而在血管内皮修复后，miRNA-630 恢复至正常水平。

有学者指出OSAHS 患者ApoA-I 基因表达增加可能减少胰岛素抵抗，同时也减少脂蛋白代谢异常，从而减少OSAHS 相关冠心病事件。与此相反，ApoB/ ApoA-I 比值被发现与OSAHS 患者的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)呈正相关，这一比值在评估OSAHS 合并冠心病风险时显示出更强的可靠度，而不是单独评估ApoB 和ApoA-I。

1.4　糖尿病与OSAHS 遗传性相关研究

根据Singh 等报告，糖尿病患者同时合并OSAHS 的比例约为55%。miRNA 是小的非编码单链RNA，广泛存在于各种真核生物血浆中，在调节基因表达时通过识别同源序列并干扰转录、翻译或表观遗传过程起着重要作用。学者研究指出miR-191 与血糖受损呈正相关，且有研究显示香烟烟雾导致胰岛素抵抗参与了2 型糖尿病的发病，而miR-191 参与了烟草提取物诱导的胰岛素抵抗的调控，因此可推测血浆miR-191 参与了OSAHS 的发病过程，并且可能可以作为预测OSAHS 合并糖尿病发生的危险因素。

1.5　神经系统疾病与OSAHS 遗传性相关研究

虽然OSAHS 患者可能会出现认知障碍，但并非所有患者都会受到影响，即使是同等严重程度的OSAHS 患者，其认知障碍也因人而异。因此，一项研究提出成人OSAHS 发病率及其认知障碍与载脂蛋白E(ApoE)基因ε4 等位基因的携带及表达具有显著相关性。上述基因的表达可能为未来治疗和预后提供帮助，同时，对相关神经系统疾病的基因、遗传和分子生物学机制也有了一定认识。该疾病的发生机制是多因素共同作用的结果，无法用单一理论解释，必须理清各因素之间的相互关系。

2.　OSAHS 患者的蛋白质组学研究

2.1　血液蛋白组谱

Düger 等评估了OSAHS 患者血清样本中缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)水平，并与非OSAHS 受试者进行了比较，OSAHS 患者IMA 水平高于对照组；Dogan 等报道的差异更高。上述两项研究还显示，IMA 水平与OSAHS 严重程度AHI 呈正相关。Voulgaris 等评估了OSAHS 患者血清样本中的胱抑素C 水平，与对照组进行了比较，OSAHS 患者中观察到较高的胱抑素C 水平，显示与T90 SpO 呈正相关，并与平均SpO 呈负相关。

Altintas 等研究OSAHS 患者和非OSAHS 患者，两组均进行持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗3 个月。结果显示，与对照组相比，基线(治疗前)OSAHS 患者血清样本中检测到较高的内皮蛋白水平，在CPAP 治疗3 个月后显著降低。然而，CPAP 治疗患者的血清内切糖水平仍高于对照组。

Gaspar 等研究指出血浆中IL-6 与Vimentin 水平是最有潜力的候选靶点，具有高特异性和敏感性。刘岩等提出血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(catalase，CAT)水平的下调可能与OSAHS有关。

2.2　尿液蛋白组谱

张瑞峰等研究表明，尿液中KIM-1 能够更准确地反映OSAHS 患者的肾脏状况，在早期预测肾脏损伤方面具有重要应用价值。因此，推测KIM-1 可能在OSAHS 患者肾脏损伤的发生和发展中起到促进作用，为其临床应用提供支持。研究显示尿液中AD7c-NTP 是OSAHS 伴随认知损伤的独立风险因子，且可作为一项关键指标，有望为OSAHS 相关认知损伤的早期预测提供科学依据。并尽早给予相应的干预措施，以延缓疾病进展。此外，Shen 等研究报道了儿童OSAHS 中CysLT 的尿排泄升高。

Villa 等研究发现AHI≥5 次/ h 的OSAHS 患儿尿8-异前列烷(8-isoprostane，8-IsoP)水平明显高于AHI<5 组，并且与AHI呈正相关。尿液标本便于获取，且蛋白质组学技术趋于成熟，鉴于较高的ROC 曲线预测特性，尿液蛋白质组学可能成为有效的临床OSAHS 筛查标志物，但仍需要大量的临床研究进行验证。

2.3　唾液蛋白组学

冯梦绮等研究通过平行反应监测(parallel reaction monitoring，PRM)分析了无鼾男性的早晚唾液蛋白表达情况，发现部分唾液蛋白存在早晚明显差异，提示正常男性部分唾液蛋白的昼夜节律性变化，为探索OSAHS 的唾液候选生物标志物奠定了基础。一项研究中OSAHS 患者早晨的唾液，高氧化应激的标记如硫代巴比妥酸反应物质(thiobarbituric acid reactive substances，TBARS)，高级氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPP)，和晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，AGEs)与AHI 呈正相关。此外，CPAP 治疗可显著降低早晨唾液中TBARS、AOPP 和AGEs 的浓度。

ɑ-淀粉酶水平是交感肾上腺髓质系统激活的生物标志物。中重度OSAHS 患者中唾液ɑ-淀粉酶水平较高，并与OSAHS 严重程度(AHI、微唤醒指数和最低脉搏氧饱和度) 相关。王磊等研究发现OSAHS 患者早晨唾液中胰蛋白酶含量明显高于非OSAHS 组。另一项研究中孙红村等指出OSAHS 患者中，唾液中胃蛋白酶的含量明显增加，尤其是中重度患者。提示胃蛋白酶可能是引起OSAHS 发病的一个潜在的因素。

3.　OSAHS 患者的代谢组学研究

3.1　脂质代谢物

血脂异常是心血管疾病发病的独立危险因素，有强有力的证据说明OSAHS 与脂质改变谱的联系:OSAHS 患者中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降，与血脂异常和心血管疾病的风险密切相关。

研究发现OSAHS 合并冠心病患者体重、BMI、腰围、白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，ESS)评分均显著升高(P<0.05)。OSAHS 合并冠心病组与OSAHS 组之间的FPG、TC、HDL、LDL 水平均无明显差异。与OSAHS 组相比，OSAHS 合并冠心病组TG 水平明显升高(P <0.05)。综上所述，OSAHS 与肥胖有显著的相关性。OSAHS 与脂质代谢改变相关，并导致循环脂质水平升高。间歇性缺氧、氧化应激和炎症机制导致OSAHS 中脂质谱的改变。血脂异常促进内皮功能障碍和随后的动脉粥样硬化，导致心血管发病率和死亡率的增加。

3.2　葡萄糖代谢物

葡萄糖代谢紊乱是OSAHS 患者的典型症状，通常伴有高血糖和胰岛素抵抗。Lebkuchen 等研究针对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢组学确定了参与葡萄糖和炎症途径的3 种代谢物，包括谷氨酸、脱氧糖和花生四烯酸。相较于对照组，OSAHS患者体内脱氧糖含量增加。葡萄糖氧化酶产生脱氧糖，一种单糖葡萄糖类似物。磷脂酰胆碱在OSAHS 中表达下调，而溶血磷脂酰胆碱和花生四烯酸的表达上调。

3.3　核苷酸代谢紊乱

核苷酸在许多新陈代谢过程中起辅助作用。OSAHS 患者存在核苷酸代谢异常。多项研究表明，间歇性低氧能够激活黄嘌呤氧化酶，进一步促进活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)的生成。这种变化反映了疾病中的过度的氧化应激状态，以及细胞核和线粒体功能的异常。

3.4　氨基酸代谢物

陈悦等研究4~ 6 岁OSAHS 患儿肠道代谢产物与代谢功能发生改变，主要为氨基酸代谢紊乱，筛选出的肠道差异代谢产物作为OSAHS 生物标志物具有潜在的筛查诊断价值。共检测出206 种代谢产物，主要为氨基酸及其衍生物。筛选出18 种差异代谢产物。

其中有14 种表达下调，以氨基酸居多，4 种表达上调。其中6 种代谢产物:N-乙酰蛋氨酸、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、DL-苯丙氨酸、L-酪氨酸和L-异亮氨酸与临床指标相关性分析显示，扁桃体肥大程度与N-甲基酪胺，谷草转氨酶与吲哚丙烯酸和L-异亮氨酸，谷丙转氨酶与DL-苯丙氨酸、吲哚丙烯酸和L-异亮氨酸，尿酸与羟喹啉，尿素氮与N，N-二环己脲呈负相关(P<0.05)。差异代谢产物影响的代谢功能通路主要有核黄素代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、泛酸和辅酶A 生物合成、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、赖氨酸降解和谷胱甘肽代谢等。

3.5　儿茶酚胺代谢物和衍生物

长期的睡眠窒息会导致体内血氧水平紊乱，从而引发交感神经兴奋和激素分泌失调，导致OSAHS 患者体内儿茶酚胺类物质大量释放，进一步加剧交感神经紧张，增加外周阻力，最终引发血压升高和心率加快。陈淑梅等在研究中将223 例研究对象纳入分析，血压正常组与舒张压升高组之间血浆肾上腺素水平的差异有统计学意义(P = 0.032)；舒张压升高组与收缩压和舒张压均升高组之间最低血氧饱和度(lowest saturation of peripheral oxygen，LSpO2)的差异有统计学意义(P = 0.031)，综上得出OSAHS 患儿血浆中儿茶酚胺水平的升高可导致收缩压上升，并随着病情加重而升高。

3.6　其他代谢物

有学者在以往研究中发现OSAHS 儿童可表现为口腔黏膜微生物群的改变。通过对已诊断为腺样体肥大的OSAHS 儿童研究发现，菌群失调在儿童腺样体肥大和OSAHS 的发生过程中发挥作用，伴有腺样体和扁桃体肥大的OSAHS 患者口腔中出现了更高浓度的嗜血杆菌属、梭杆菌属和卟啉单胞菌属。该研究创新性地探索了儿童OSAHS 患者口腔中与睡眠变量显著相关的细菌数，这些菌属大多数是与牙周病相关的病原体，多存在于牙菌斑中。

目前的研究发现，肠道生态失调可能在OSAHS 相关的发病率中发挥作用。在OSAHS 患者中，IH 导致肠黏膜缺血再灌注损伤，普雷沃菌和脱硫弧菌这两种细菌的数量随着IH 暴露而显著增加。普雷沃氏菌在降解粘蛋白过程中释放的硫酸盐会被脱硫弧菌吸收，进一步促进黏蛋白降解，增加肠道通透性。

肠壁膜完整性的破坏产生一种小分子蛋白(血浆肠脂肪酸结合蛋白)，被认为是缺血肠黏膜的高敏感标记物。EBC 的检测被认为是一项新技术，EBC 是一种新型的生物化学指标，能够反映下呼吸道的内环境，可作为评估机体炎症反应和氧化压力水平的新监测手段，亦称为生化肺功能。Barreto 等研究表明，OSAHS 儿童尿液中的EBC 中8-IsoP 含量显著升高，并且与AHI 和氧饱和度呈正相关。研究还发现，EBC 中8-IsoP与其他样本中的8-IsoP 存在显著差异，提示8-IsoP 有望作为儿童OSAHS 的早期筛查手段。

4.　总结

虽然目前的多项系统研究表明出了一些OSAHS 的诊断候选者，以进一步探索作为潜在的生物标志物，但目前针对OSAHS 的研究尚未取得明确的生物学标志物，研究仍处于早期阶段。明确OSAHS 的生物标志物有助于改善对其病情的评估和转归预测。上述研究探索了OSAHS 大量的生物标志物，为其揭示OSAHS 的发病机制，为个体化诊疗提供新思路，但其临床应用价值仍需进一步验证。现有研究存在不足之处，例如特异性和敏感性的研究较为有限，多为横断研究或小样本分析；在原料、储存和处理过程中存在差异；以及年龄、体重指数等混杂因素的影响。

此外，食物、菌群等微观与宏观环境之间的密切互动关系尚未充分考虑；技术平台之间缺乏标准化，数据分析也存在不统一的情况。尽管如此，基因组学、定量蛋白质组学和代谢组学在医学领域仍具巨大潜力。因此，寻找OSAHS 的早期诊断标志物，不仅要对OSAHS 引发的终末器官损伤具有较高的敏感性，还需与其发病关键通路密切相关，从而在临床上实时反映患者的病情。为此，在今后的研究中，应将扩大样本规模，检测其特异性和敏感性，并从OSAHS 的发病机制和疗效评估两方面深入探索相关生物标志物。

来源：麦克丽亚·帕力哈提，祖丽胡马尔·努尔艾合买提，赛地热娅·阿不力米提，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征生物标志物的多重组学研究进展[J].临床口腔医学杂志，2025，41(02):112-116.

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