作者：司佳萌，张岚，何旭，舒俊杰，张嘉诚，河南中医药大学第一附属医院MRI 科；李品雄，西南医科大学附属医院放射科

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症死亡的第3 大原因。根据肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LIRADS）及各国HCC 指南，将CT/MRI 动态增强的动脉期强化（arterial phase hyperenhancement，APHE）和门静脉期/延迟期非周边廓清作为HCC 影像学的诊断标准。

HCC 根据组织学表型的异质性分为增殖型和非增殖型HCC。增殖型HCC 常与乙型肝炎病毒感染、染色体不稳定、TP53 突变相关，这些特征赋予其较强的增殖能力和侵袭性，影像学上可表现为特定征象，不仅可辅助诊断，还能提示总生存期缩短及肝外转移风险增加等预后不良表现。

非增殖型HCC与Wnt-β-catenin（β-连环蛋白）信号通路激活相关，常见于丙型肝炎病毒感染和饮酒，其影像学特征与增殖型HCC 不同，预后相对较好。增殖型和非增殖型HCC 中包含WHO 分类中的一些特殊病理亚型，由于缺少典型HCC（not-otherwise specified HCC，NOS-HCC）的影像学特征，诊断与鉴别诊断难度增加。部分HCC 病理亚型的预后与NOSHCC差异较大，特有的影像学特征可为预后评估提供新的线索。

此外，HCC 的病理异质性及高危人群中伴发的多种病变进一步增加了定性诊断的复杂性。因此，准确识别HCC 病理亚型对制订临床治疗策略至关重要。本文探讨HCC 主要病理亚型的影像学特征及其与临床预后的相关性，以期提高对HCC 病理亚型的早期诊断及预后预测能力。

1. HCC 的典型影像学征象

HCC 多在慢性肝病基础上发展，由再生结节、异型增生结节演变为早期HCC、小HCC 及进展型HCC。HCC 的典型影像学特征即CT/MRI 动态增强的快进快出，主要基于进展型HCC 特殊的血供方式。在HCC进展过程中，肿瘤微环境经历了复杂的病理生理变化，其中新生血管生成尤为关键，正常肝实质的双重动脉和门静脉供血被异常取代，导致进展型HCC 以不成对的肿瘤微动脉为主要供血来源，从而表现为APHE 和廓清。

根据LI-RADS，APHE 定义为病灶区域较周围肝实质出现明显强化现象，廓清指在门静脉期或延迟期，肿瘤部分或全部较周围正常肝组织强化程度减低。APHE 是由于肿瘤新生血管生成，而未成熟血管的通透性增加导致动脉净血流量增加。廓清可由早期静脉引流、肝实质背景的渐进性强化、肿瘤门静脉供血下降以及细胞外体积减小等多种因素导致。早期HCC 供血小动脉发育不成熟，无APHE 和廓清典型影像学表现，但T2WI 高信号、扩散加权成像（DWI）呈高信号以及肝胆期低信号等辅助影像学特征，有助于诊断早期HCC。

2. HCC 病理亚型及其影像学表现

Calderaro 等基于基因表达谱的研究提出HCC 综合分类，将HCC 分为增殖型和非增殖型HCC。增殖型HCC 占所有HCC 的30%~50%，包括粗梁-团块型HCC（macrotrabecular massive HCC，MTM-HCC）、硬化型HCC（scirrhous HCC，Sc-HCC）、富中性粒细胞型HCC（neutrophil-rich HCC，NR-HCC）、肉瘤样HCC（sarcomatoid HCC，S-HCC）和祖细胞型HCC。非增殖型HCC 包括编码连环蛋白β1（CTNNB1）突变HCC、脂肪性肝炎型HCC（steatohepatitic HCC，SH-HCC）、透明细胞型HCC（clear cell HCC，CC-HCC）以及富淋巴细胞型HCC（lymphocyte-Rich HCC，LR-HCC），增殖型HCC的临床预后较非增殖型HCC差。

2.1 非增殖型HCC

2.1.1 CTNNB1 突变HCC

CTNNB1 突变HCC 通常呈良好的分化状态，其特点包括甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）水平较低、瘤内伴有胆汁淤积、门静脉罕有侵犯以及预后良好。基因组研究揭示，约20%~40%的HCC 患者表现为CTNNB1 基因突变，该基因负责编码β-连环蛋白，β-连环蛋白激活性突变使有机阴离子转运多肽表达增高，钆塞酸二钠对比剂被病灶大量摄取，因此病灶在肝胆期呈高信号。

关于β-连环蛋白激活与HCC 患者生存期之间的关系目前尚存在争议。Xu 等报道CTNNB1 突变是预后良好的标志物之一。Lu 等的Meta 分析表明，CTNNB1 突变HCC 患者具有良好的临床病理特征和生存期。此外，Liu 等评估肿瘤大小、APHE、非周边廓清、强化包膜、瘤周高强化等影像学征象表明，CTNNB1 突变与瘤周高强化存在显著相关性。总之，CTNNB1 基因突变预示HCC 预后良好，且与瘤周高强化的影像学特征显著相关，后者源于瘤周肿瘤细胞对钆剂的高摄取。

2.1.2 SH-HCC

SH-HCC 与代谢综合征有关，常见于非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，发生率约为5%~20%。病理镜下表现为与脂肪性肝炎相似的组织学特征，如细胞气球样变、炎症、细胞周围纤维化等。不同于NOS-HCC，高级别SH-HCC 的显著特征是在肝实质脂肪变性背景下较多脂肪沉积，大多数SH-HCC 归为LI-RADS 5 类。由于SH-HCC侵袭性较差，微血管浸润及转移少见，预后通常较好。

Loy 等研究表明，80%的病灶存在明显脂肪沉积，因此在MRI 同反相位图上表现为反相位信号降低，且增强后可出现APHE。SH-HCC 与其他含脂病变如血管平滑肌脂肪瘤或CC-HCC 的影像学表现存在交叉，有时难以鉴别。NOS-HCC 病灶内的脂肪通常在早期阶段即早期HCC 中发现，而SH-HCC在早期和进展期均能见到明显的脂肪。但早期HCC偶尔出现的瘤内脂肪信号可能会导致误诊为SH-HCC，早期HCC 因微动脉缺乏致缺氧及脂肪变性，动脉晚期常无明显强化，而SH-HCC 除病灶内脂肪外，还常表现为HCC 的典型影像特征，如APHE、廓清及包膜形成。总之，SH-HCC 在MRI 上的影像学特征为反相位图病灶内信号衰减，动态增强出现APHE 及门静脉期/延迟期廓清，且预后良好。

2.1.3 CC-HCC

CC-HCC 的发生率约为3%~7%。组织学上，>80%的肿瘤内可观察到富含糖原的透明细胞和脂肪成分积聚。由于早期门静脉血流量减少、肿瘤微动脉不成熟，细胞内糖代谢出现异常，造成细胞质中出现大量糖原或脂质积累。此外，CC-HCC需与其他可转移至肝脏的肾细胞癌、肾上腺皮质癌、透明细胞肉瘤和神经内分泌癌等透明细胞肿瘤鉴别。由于病灶内存在脂肪，CC-HCC 在MRI 反相位图上通常表现为信号减低，与SH-HCC 不易鉴别。

Liu等评估20 例CC-HCC 和127 例NOS-HCC 的肿瘤大小、包膜和强化特征发现，CC-HCC 与NOS-HCC 的强化特征相似，均表现为APHE 和廓清，但CC-HCC的包膜更常见（75.0%比49.6%）。当CC-HCC 的肿瘤组织中透明细胞比例为100%时，其增强扫描呈非典型强化，即无APHE 或廓清，表明CC-HCC 的典型强化特征与透明细胞比例呈负相关。此外，Song 等分析42 例CC-HCC 与84 例NOS-HCC 的临床、病理及MRI 特征，发现两者预后无显著差异，肿瘤大小>2 cm及强化包膜为CC-HCC 患者无病生存期与总生存期的独立预后指标。

综上所述，CC-HCC 的影像学表现复杂多变，其强化特征与透明细胞比例相关，且肿瘤大小与强化包膜为CC-HCC 预后的重要影响因素，预后与NOS-HCC 相似。

2.1.4 LR-HCC

LR-HCC 又称淋巴上皮瘤样HCC，是一种非常罕见的HCC 病理亚型，发生率不足1%。LR-HCC 的特征是淋巴细胞浸润明显且多以CD8+淋巴细胞为主，通常淋巴细胞数量超过肿瘤细胞。高杨等探讨7 例肝脏淋巴上皮瘤样癌的MRI 表现，其中1 例为LR-HCC，病灶T1WI 呈低信号、T2WI 呈高信号、DWI 明显扩散受限呈高信号，动态增强呈现APHE 和延迟期廓清，边缘呈类包膜样强化。Zhang等报道2 例治疗后随访证实预后良好的LR-HCC，并回顾1998—2020 年67 例LR-HCC，结果显示与NOS-HCC 相比，LR-HCC 的预后更好。因此，LRHCC表现为与NOS-HCC 相似的典型强化模式，且预后良好。

2.2 增殖型HCC

2.2.1 MTM-HCC

MTM-HCC 的发病率仅次于普通HCC，常见于乙型肝炎病毒感染的高危患者，且多伴有AFP 显著升高，由于肿瘤组织增殖性和侵袭性强，早期复发率高、生存率低，且预后较差，目前已成为研究热点。该亚型的组织病理学特征主要表现为>50%的肿瘤内出现小梁增厚（>6 个细胞板厚度），伴有卫星结节以及血管浸润。此外，由于微血管密度低，MTM-HCC 肿瘤内部形成缺氧微环境及频繁坏死等组织学特征。

MTM-HCC 的影像学特征与肿瘤侵袭性、乏氧性和坏死特征有关。在动态增强CT/MRI 上，MTM-HCC表现为边缘环形APHE，且其与NOS-HCC 和其他HCC病理亚型相比，具有体积大、静脉癌栓发生率高和非靶样LI-RADS M 表现等特点。Kim 等的Meta 分析MTM-HCC 6 个显著相关的MRI 特征：静脉内癌栓、坏死、环形APHE、晕状强化、瘤内动脉和肝胆期瘤周低信号，其中肝胆期瘤周低信号的敏感度最高（95%），环形APHE 的特异度最高（92%）。

既往研究提出MTM-HCC 包含2 个独立的预测因子：一是影像学上可观察到的肿瘤内坏死或严重缺血，即病灶中央在T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号且缺乏APHE；二是较低的肿瘤-肝脏表观扩散系数（ADC）比值。王倩等研究表明，肿瘤实性发生坏死（坏死范围≥20%的肿瘤）作为MTM-HCC 的独立预测指标之一，其特异度可高于90%。综上所述，肿瘤体积大、瘤内坏死、血管浸润伴有卫星结节以及低ADC 值提示MTM-HCC 预后不良。

2.2.2 Sc-HCC

Sc-HCC 与乙型肝炎病毒感染的相关性较弱，血清AFP 水平较低，其特征是>50%的肿瘤含有致密的纤维基质和肿瘤细胞簇。大多数Sc-HCC 为中-高分化，肿瘤内可观察到透明细胞或脂肪改变，发生率约为4%。Sc-HCC 在MRI 上常表现为环形APHE 和门静脉期边缘强化以及中央延迟强化，并可见包膜。Sc-HCC 因病灶内致密纤维化，T2WI常表现为中央低信号，增强后由于病灶内纤维化致使对比剂在病灶内滞留，因此在DWI 和肝胆期图像上常表现为靶样外观。

Sc-HCC 难以与LI-RADS M 类中非HCC 的恶性肿瘤鉴别。例如，边缘强化及延迟期的向心性强化可见于肝内胆管癌或其他富含纤维组织的腺癌。丁智慧等提出APHE 的比例≥肿瘤直径的20%有助于Sc-HCC 与肝内胆管癌的鉴别。Choi 等纳入96 例Sc-HCC 和120 例肝内胆管癌分析发现，与肝内胆管癌相比，病灶中央T2WI 低信号、包膜和内部纤维分隔是Sc-HCC的显著特征。

关于Sc-HCC 的预后尚存在争议，预后优于NOSHCC，与NOS-HCC 预后相近或预后更差等均有文献报道。Huang 等研究显示Sc-HCC 在根治性治疗后前2 年复发风险较高，但总体复发率与非Sc-HCC 相似。Chen 等经随访发现，75.6%的HCC 患者在3 年内死亡，其中Sc-HCC 的中位生存时间为13 个月（95%CI 8.5~17.5），因此认为Sc-HCC 与NOS-HCC 的结局相似。

2.2.3 NR-HCC

NR-HCC 是一种罕见的HCC 病理亚型，发生率低于1%，其特征为广泛的中性粒细胞浸润。目前关于NR-HCC 的病例报道鲜有描述影像学表现。Vij 等分析4 例NR-HCC 的临床资料、影像学特征及病理学结果，发现CT 动态增强多呈APHE 及廓清，此外回顾16 例经治疗的NR-HCC 患者预后显示，62.5%的患者最终死亡。因此，NR-HCC 的典型影像学表现可能与NOS-HCC 相似，且预后不佳。

2.2.4 S-HCC

S-HCC 目前属于未分化原发性HCC，由分化程度低的梭形细胞或间变性肿瘤细胞组成，肿瘤生长迅速，病灶中心常出现坏死和（或）出血，预后极差，具有高度复发和转移风险。S-HCC 通常无APHE、门静脉期/延迟期廓清等典型影像学特征。90%以上的S-HCC 在T1WI 上表现为病灶中心较低信号或出血性高信号，动态增强表现为边缘环形APHE 且强化不均匀，延迟期外周环形强化。S-HCC可呈多结节状，形态不规则，无包膜，仅凭影像学表现，S-HCC 有时难以与NOS-HCC 鉴别。如果影像学表现为大结节并伴周边强化、中央坏死，肝内转移且伴较低水平AFP 时，则提示S-HCC 的可能。

Lv 等的Meta 分析发现，与NOS-HCC 相比，S-HCC 总生存期和无复发生存期明显更短。此外，SHCC的病灶体积更大、更易发生淋巴结转移，且就诊时大多数为晚期。由此可见，S-HCC 更具侵袭性，预后更差。

2.2.5 祖细胞型HCC

HCC 的祖细胞亚型是依据免疫组织化学方法检测，即超过5%的肿瘤细胞表达胆管谱系标志物——细胞角蛋白19 时，即可确定该亚型。据推测，这些原发性肿瘤起源于肝脏中的干细胞，而非成熟肝细胞的恶性转化。越来越多的证据表明，在急性和慢性肝病中被激活的祖细胞可直接发展为HCC。这些具有干细胞特征的HCC 在影像学上呈现出与NOS-HCC 不同的表现，如靶征发生率较高、肝胆期常呈低信号、肿瘤边缘不光滑及ADC 值较低。

Chen等通过多变量回归分析显示，AFP≥155.25 ng/ml、不规则肿瘤边缘、靶征和马赛克征缺失均为表达祖细胞标志物HCC 的重要预测因子，三者联合诊断的准确度、敏感度及特异度分别为86%、97%和74%。由于干细胞呈侵袭性生长，肿瘤血管生成，肿瘤细胞密度高、细胞外空间受限，因此祖细胞型HCC 影像学上可观察到肿瘤边界不清，呈靶样外观及低ADC 值。

3, 结论及展望

由于不同HCC 病理亚型独特的分子和组织学特征而表现为非典型影像学征象，给定性诊断和鉴别诊断造成巨大挑战。此外，不同病理亚型的HCC 在预后方面与NOS-HCC 相比有较大差异，尤其是预后较差的增殖型HCC。因此，面对现状需不断完善LI-RADS的分类标准与诊断流程，优化鉴别诊断，减少误诊与漏诊；重视多模态影像技术的融合应用，开发人工智能辅助诊断系统，实现智能化、精准化诊断。未来应致力于开发基于HCC 患者特征的个体化诊疗方案，全面改善患者预后。

来源：司佳萌,张岚,何旭,等.肝细胞癌组织病理学亚型的影像学特征及预后研究进展[J].中国医学影像学杂志,2025,33(03):267-273.

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