在造血干细胞移植（HSCT）领域，移植后血小板减少症是常见的并发症之一，对移植疗效和患者预后造成负面影响。持续血小板减少常迫使患者长期输注血小板，进而增加感染风险、降低生活质量。更为严峻的是，持续血小板减少易引发致命性出血，与移植后不良结局密切相关¹。近年来，促血小板生成药物不断涌现，为血小板减少症领域带来诸多选择。其中，新型促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）阿伐曲泊帕已被证实在多种原因所致血小板减少症中均有良好疗效，可有效提升血小板计数、降低出血风险，为移植后血小板减少症患者提供了新的治疗选择。本期【晴例贯通】病例分享栏目将介绍一例复发性急性髓系白血病（AML）患者，该患者在二次移植后出现继发性血小板减少，使用国产阿伐曲泊帕治疗后，血小板水平逐渐恢复至正常范围。本期病例由西安国际医学中心医院郝彩霞教授提供，西安国际医学中心医院杨莉洁教授进行点评。

病例简介

患者男，51岁

主诉：确诊急性白血病4年余，发热5天

现病史：2019年11月，患者因“发热、头晕、乏力”就诊于外院，行血常规、凝血、骨髓等相关检查后，诊断为急性髓系白血病伴FLT3-ITD突变。经IA方案[去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷]诱导治疗1个疗程，患者达到完全缓解（CR），但微小残留病灶（MRD）为阳性。随后行腰椎穿刺+鞘内注射，脑脊液中发现幼稚细胞，补充诊断：中枢神经系统白血病（CNSL）。随后予以IA、中剂量阿糖胞苷等方案巩固强化治疗5个疗程，患者获得持续CR且MRD阴性。期间多次行腰椎穿刺+鞘内注射治疗CNSL，脑脊液持续阴性。于2020年7月，行亲缘半相合（子供父）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。移植后口服索拉非尼维持治疗1年余，定期复查，患者病情稳定。2023年5月初，患者无明显诱因出现发热、体温高峰39.2℃，伴牙龈肿痛，为进一步诊治于2023年5月8日收入我科。

既往史：多次输血史

家族史：1弟患急性白血病已故

基线检查

专科查体

精神状态良好，无贫血貌，全身皮肤未见出血点，浅表淋巴结未触及肿大，咽部充血，右下牙龈处可见充血、触痛阳性，心肺腹查体阴性

实验室检查

血常规：白细胞计数32.3×109
/L；单核细胞73%；血红蛋白126g/L；血小板计数108×109
/L。

血生化：肝肾功血糖电解质未见异常。

降钙素原0.11ng/mL；C-反应蛋白43mg/mL；真菌四联阴性。

病毒核酸检测：EB病毒核酸（EB-DNA）、巨细胞病毒核酸（CMV-DNA）＜正常值；新型冠状病毒核酸阳性；甲/乙型流感病毒核酸阴性。

骨髓相关检查

骨髓细胞形态学：骨髓增生极度活跃，原始粒细胞占63.6%，原幼单核细胞占24%，考虑AML-M4。

骨髓流式细胞学：髓系原始细胞占91.9%，表达CD34、CD38、CD117、HLA-DR、CD13、CD33，部分表达CD56。

融合基因：WT1阳性占31%。

二代测序：一级突变PTPN11占41.14%，WT1占84.73%。

染色体：正常核型。

影像学检查

胸部CT：双肺稍高密度影，考虑渗出性改变，其余未见明显异常。

入院诊断

1、急性髓系白血病（复发）

2、新型冠状病毒感染

3、肺部感染

治疗经过

入院后经抗病毒、抗感染、降细胞、碱化水化等对症治疗，患者体温恢复正常。

2023年5月19日起，予以VHAA方案（维奈克拉+高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+阿柔比星）进行再诱导治疗。

2023年6月20日复查血常规提示：白细胞计数2.17×109/L，血红蛋白81g/L，血小板计数222×109/L；骨髓细胞形态学提示：骨髓增生活跃，原始粒细胞占0.6%，早幼粒细胞占2.4%，原幼单核细胞占0.4%。疗效评估：CR。

2023年7月继续予以VHAA方案巩固治疗1个疗程。疗效评估：CR、MRD阴性。

2023年8月10日开始第二次半相合（女供父）allo-HSCT，予以维奈克拉+阿糖胞苷+TBF（塞替派+白消安+氟达拉滨）预处理方案，8月23、24两天共输注单个核细胞数11.92×108/kg，CD34+细胞数3.76×106/kg。移植后予环磷酰胺（PTCY）、环孢素A、吗替麦考酚酯、小剂量甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病（GVHD）。空髓期合并菌血症，经强力联合抗感染治疗后好转。+23天中性粒细胞植入成功，+29天血小板植入成功。+27天，复查骨髓CR、MRD阴性，完全嵌合状态。

2023年11月4日（移植后2月余），患者出现间断发热，伴有口干、眼干、皮疹，血小板计数小幅下降，排除感染等，考虑急性移植物抗宿主病（aGVHD），加用甲泼尼龙治疗后症状消失，血小板计数恢复。

2023年12月给予第1疗程粒细胞集落刺激因子+阿扎胞苷预防复发。2023年12月初（+100天后）患者出现恶心、消瘦，考虑慢性移植物抗宿主病（cGVHD），加用芦可替尼治疗后症状逐渐好转，但血小板计数再次下降，给予海曲泊帕5mg-7.5mg/日口服，血小板计数可恢复。

2024年1月给予第2疗程粒细胞集落刺激因子+阿扎胞苷预防复发，患者血小板计数持续下降，连续7天以上＜50×109/L，1月25日再次给予海曲泊帕升血小板治疗，患者血小板计数提升不理想。并反复出现呼吸道感染（先后检出呼吸道合胞病毒、流感嗜血杆菌、新型冠状病毒等），根据病原学给予抗感染对症治疗，并定期输注丙种球蛋白调节免疫功能，血小板计数最低降至15×109/L。

2024年3月23日起，换用阿伐曲泊帕治疗（根据患者的血小板计数变化调整用药剂量），治疗约1个月后患者血小板计数提升至30×109/L以上，脱离输血，治疗约3个月后血小板计数提升至50×109/L以上。6月25日给予第3疗程预防复发治疗，血小板计数没有下降，8月6日血小板计数恢复正常（174×109/L），逐渐停用阿伐曲泊帕。

目前患者移植后1年9个月，按期完成8周期预防复发治疗，原发病持续CR、MRD阴性，完全嵌合状态，血常规基本正常。

图.换用阿伐曲泊帕治疗后，患者血小板计数变化情况

病例总结

该例伴FLT3-ITD基因突变、累及中枢神经系统的高危AML患者，发病初期经诱导巩固强化治疗后，接受首次allo-HSCT，移植2年9个月后原发病复发，随后行二次allo-HSCT，移植后因合并急慢性GVHD、应用抗排异及预防复发的药物、反复呼吸道感染等因素，发生继发性血小板减少，亟需快速提升血小板计数，以保证治疗的顺利进行，故启用TPO-RA治疗。在海曲泊帕治疗初期，患者血小板计数有所恢复，但整体升板效果欠佳。后续换用阿伐曲泊帕治疗后，患者血小板计数逐渐恢复至正常水平。

病例点评

HSCT是多种血液系统恶性疾病的重要治疗手段，然而，血小板减少症是其常见的严重并发症之一，可增加患者的出血风险，甚至可能诱发脏器出血等致命性出血倾向，威胁患者生命。研究表明²，与植入良好的患者相比，移植后血小板减少症患者通常预后较差，总生存（OS）率较低，死亡率增高。目前，血小板输注是移植后血小板减少症患者常用的支持治疗方案。然而，长期输血不仅会增加患者输血相关感染及死亡风险，还可能诱导机体产生血小板相关抗体，导致输注无效。TPO-RA等促血小板生成药物的出现为患者提供了更安全、高效的治疗选择。

作为新一代口服TPO-RA，阿伐曲泊帕的分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服。此外，年龄、体重、性别、种族、肝功能损害及轻中度肾功能损害均不会对阿伐曲泊帕的药代动力学产生有临床意义的影响³，适用人群更加广泛。相关研究显示⁴，阿伐曲泊帕能够显著缩短血小板植入时间（P=0.036），有效促进移植后血小板植入，中位血小板植入时间为32.5天（范围：22-144天），总反应（OR）的累积发生率为91.9%。由此可见，阿伐曲泊帕在促进移植后血小板植入和恢复方面展现出良好的疗效，有助于提升患者移植后的血小板计数，改善其预后。

本例AML患者在二次移植后，在GVHD、药物、感染等多种因素的作用下，出现了血小板计数重度减低，影响正常治疗的进行，亟需迅速提升血小板计数。予以海曲泊帕治疗后，血小板计数恢复不理想，且出现血小板计数＜50×109/L持续≥7天的情况。由于不同TPO-RA药物在作用靶点、体内代谢及提升血小板效能方面存在差异。《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》中提到³，当一种TPO-RA治疗无效或不耐受时，可更换或序贯其他TPO-RA治疗。该例患者随即换用阿伐曲泊帕治疗，血小板计数逐渐恢复正常。该病例提示，在既往治疗方法疗效欠佳的情况下，换用阿伐曲泊帕治疗后，仍能有效提升患者的血小板计数、降低出血风险并改善预后，为血小板减少症患者带来了安全、有效的治疗选择。相信随着更多高质量证据和临床经验的积累，阿伐曲泊帕有望在更复杂的临床场景中发挥更大价值。

杨莉洁 教授

西安国际医学中心血液病院二病区主任 主任医师

(原空军军医大学西京医院血液内科副主任医师 副教授)

陕西省国际医学交流促进会血液病专委会副主委

陕西省中西医结合学会第一届血液肿瘤专委会副主委

西安市癌症康复协会第一届血液肿瘤专委会副主委

陕西省研究性医院学会血液病专委会常委

陕西省保健学会血液病专业委员会常委

陕西省抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

陕西省抗癌协会第二届MDS/MPN专业委员会委员

陕西省抗癌协会第三届造血干细胞移植专业委员会委员

陕西省抗癌协会造血干细胞移植专业委员会青年委员会委员

曾在北京大学人民医院血液病研究所进修学习移植技术

参与中华慈善总会的多项慈善援助项目

连续三年被中国社科院评为“中国好大夫”称号

发表医学论文20余篇（SCI论文5篇），主编专著2部

获国家级发明型专利2项

郝彩霞 教授

西安国际医学中心血液病二科 副主任医师 医学硕士

原空军军医大学西京医院血液内科工作十余年

中国女医师协会血液肿瘤分会委员

陕西省保健学会血液病专业委员会委员

陕西省肿瘤协会肿瘤康复分会青委会委员

陕西省中西医结合学会血液肿瘤专业委员会委员

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