作者：陈宗勤，鲍奕仿，李郁欣，复旦大学附属华山医院放射科
目前，疾病修饰治疗（disease modification therapy，DMT）作为一种主要针对AD 淀粉样蛋白β（amyloid-β,Aβ）消除的自身免疫疗法，有望为病人带来治疗希望。2024 年1 月已有DMT 治疗药物
然而，AD 病人在使用各类单抗进行治疗的过程中有可能出现药物不良反应，最常见的便是在MRI 上出现异常表现，即淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormality，ARIA）。因此，准确识别ARIA 的特征表现对于监测AD 病人DMT 的安全性具有重要的指导意义。本文将重点对ARIA 的发生机制、MRI 特征、检查方案与流程进行综述。
1. Aβ 单抗治疗AD 和发生ARIA 的相关机制
AD 神经病理学变化的核心生物标志物为Aβ42 和磷酸化Tau 蛋白，Aβ 及Tau 蛋白的异常聚集既是临床诊断AD 的重要依据，也为疾病治疗与药物研发提供了明确靶点。目前，AD 的免疫治疗主要针对Aβ 淀粉样蛋白斑块的清除，已获美国食品药物监督管理局（FDA）批准的Aβ 单抗包括阿杜那单抗和仑卡奈单抗两种。
阿杜那单抗是靶向Aβ 肽3-7 位
仑卡奈单抗是一种小鼠mAb158 抗体的人源化单克隆抗体，对可溶性Aβ 原纤维具有高亲和力，可以选择性中和并清除导致AD神经病变的可溶且有毒性的Aβ 聚集体；三期临床试验显示该药的使用能够有效改善AD 病人的生活质量、减轻护理人员的负担，并且延缓27% AD 病人的临床认知减退。
多项临床试验表明，Aβ 单抗能够延缓AD 早期病人的认知功能下降进展，并且减少淀粉样蛋白等生物标志物的沉积。但在DMT 的治疗过程中，抗体介导的淀粉样蛋白斑块的分解和脑实质与血管内Aβ 的清除将增加血管周围引流负荷，过载将导致淀粉样蛋白在动脉的短暂沉积，同时血管壁也将出现抗体介导的炎症反应。在此过程中，血管壁会丧失完整性，血脑屏障受到破坏，导致ARIA 的发生。
2010 年AD 协会研究工作组正式提出ARIA 这一概念，并将其分为
使用高剂量药物会增加用药早期ARIA 发生的风险，而当病人从小剂量开始用药逐渐增加至最终合适的用药剂量时，发生ARIA 的风险会显著降低。理论上来说，Aβ 的清除将破坏大脑血管管壁的完整性，而药物逐渐增量的过程能够使大脑血管有一定的时间来适应这种改变，并在此过程中实现血管壁完整性的重建，进而减少ARIA 的发生。
Filippi 等研究发现Apoe ε4 等位基因携带者的脑实质及血管内沉积的Aβ 更多，因此在使用Aβ 单抗进行治疗时，血管周围的Aβ 清除更加显著、血管通透性明显增加，使得ARIA 发生率升高，其中Apoeε4 纯合子基因携带者发生ARIA 的概率尤其高。所以，病人在用药前还应完善相关的基因检测，有利于后续临床治疗方案的制定与调整。
2. ARIA 表现
当血管壁受到破坏、通透性增加时，蛋白质液体或红细胞降解产物将渗漏进脑实质或软脑膜间隙内，进而导致MRI 表现异常。ARIA-e 和ARIA-H在MRI 上呈现不同的特征表现，两者尤其不同的是，ARIA-H 发生后不会随着时间推移而消失，但病灶大小会逐渐趋于稳定。
2.1 ARIA-E
主要表现为实质血管源性水肿和脑沟积液。其中，实质血管源性水肿由蛋白样液体渗漏进脑实质造成，影像上主要表现为T2 加权液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的异常高信号，可在脑白质、灰质上单独或同时出现，并出现周围脑组织的肿胀、邻近脑沟变浅；而脑沟积液是蛋白质液体渗漏进软脑膜间隙内，沉积在脑沟间，在T2 FLAIR序列上表现为脑沟内线样异常高信号。
ARIA-E 可能反映了脑实质水肿和脑沟积液单独或同时发生，最常出现在枕叶，其次为顶叶、额叶、颞叶，小脑比较少见。ARIA-e 最常发生在用药前期，且大多数随着时间进展能够逐渐吸收恢复。如van Dyck 等的研究结果显示仑卡奈单抗治疗过程中71%的ARIA-E 都发生在用药前3 个月，其中81%在检出后4 个月内吸收。
2.2 ARIA-H
主要表现为微出血和表面铁沉积。实质内微出血灶为红细胞降解产物渗漏并聚集在脑实质内而形成，主要是在T2* 加权梯度回波（T2*GRe）序列或磁敏感加权成像（SWI）上观察到的脑实质内点状或圆形极低信号，直径<10 mm；而皮质表面铁沉积症在上述序列上表现为脑沟内的线样低信号。
3. ARIA 严重程度分级
ARIA 的严重程度可影响到病人的后续用药情况。ARIA 严重程度分级主要包括BGTS（Barkhof Grand Total Scale） 和SSAE-3/5 （3/5-point SeverityScale of ARIA-E）等。BGTS 分级是最早提出的关于ARIA-e 严重程度的视觉评分标准，主要评价大脑左右半球的额叶、顶叶、枕叶、颞叶、中央核心区、幕下共12 个区域；再根据脑实质、脑沟内高信号的大小进行0~5 的评分，选取每个区域的最高分，最后计算12 个区域得分的总和。
SSAE-3/5 分级则不进行分区，仅根据病变大小及数量进行评估。有研究表明2 种评分对ARIA-E 的辨别与分级均具有高度一致性，但SSAE-3/5 的分级更简便，更适用于临床工作。因此，FDA 在Aβ 单抗临床用药指导中提出根据SSAE-3 将ARIA-E/H 分为轻、中、重共3 级。
值得注意的是，对于ARIA-E 的判定应包括脑实质和脑沟内的T2 FLAIR 高信号，以及邻近脑回肿胀和脑沟受累；每个病灶都应选择最大层面单独测量直径；此外，病灶数量的计算不应以解剖上的脑叶为依据，同一脑叶的多个病灶应分别计数，累及相邻2 个脑叶的病灶应计为1 个病灶。对于ARIA-H，应注意其病灶的计数与治疗前影像做对比，找出新发的病灶，以此来判定ARIA-H 的严重程度分级。
4. ARIA 的影像检查方案及监测流程
用药前的影像学评估有助于预测ARIA 的风险，为临床决定病人是否能够接受Aβ 单抗治疗提供依据；用药中的影像学监测有助于及时发现ARIA并评估严重程度，指导药物调整及后续的临床决策。因此，十分有必要制定一套较为完整的影像检查方案及监测流程，来提高临床用药安全性。
4.1 MRI 检查方案
AD 协会研究工作组推荐的标准MRI 检查应至少包括T2 FLAIR、T2*GRE 和扩散加权成像（DWI）这3 个序列。T2 FLAIR 序列用于观察ARIA-E 的有无，且有利于清楚直观地显示病变部位及大小；T2*GRe 用于监测ARIA-H；DWI 在鉴别ARIA-E 与细胞毒性水肿上具有重要作用，且有助于与
在T2 FLAIR 影像上识别ARIA-E 时，容易受到其他因素的影响，例如脑脊液的不完全抑制以及磁化率伪影等。Chagla 等研究表明3D FLAIR 采用非选择性绝热反转脉冲能够覆盖全脑体积，提供均匀的脑脊液信号抑制，更好地减少脑脊液流动产生的伪影，获得高分辨影像，提升ARIA-E 判读的准确性。但是，3D T2 FLAIR 所需要的采集时间更长，更易出现运动伪影，所以在临床中多采用2D T2FLAIR。T2* GRE 序列或SWI 主要用于ARIA-H的检出，2 种检查相比，SWI 具有更高的空间分辨率，能够降低部分容积效应，对脑内的含铁血黄素、钙化和铁沉积也更为敏感，能够更准确地分辨出微出血灶和脑皮质表面的铁沉积。
因此，临床上可以优先选择SWI 序列监测ARIA-H。ARIA 的标准MRI 检查方案要求场强为1.5 T或3.0 T，扫描层厚应≤5 mm。根据现有的临床经验并结合微出血灶通常为数毫米大小，因此选择层厚2 mm 进行扫描是值得推荐的。此外，药物使用后会影响脑体积的变化，一项Meta 分析显示，Aβ 单抗药物的使用会加速脑室扩大，相较于安慰剂组，药物试验组的脑体积减小约2.1 mL、脑室扩大程度增高38.2%。因此，推荐采用能更好观察脑解剖结构的3D T1 序列，以便于观察比较用药前后脑体积的变化。
4.2 用药监测流程
Cummings 等专家研究小组建议，应在病人接受第5、7、14 次仑卡奈单抗注射前进行MRI 扫描，以监测有无ARIA 的发生，Apoe ε4 基因携带者和早期伴有ARIA 出现的病人应在接受第26 次注射前额外增加1 次MRI 检查。在进行纵向MRI 检查时均应使用前述标准推荐序列并尽量确保在同一设备上使用相同的参数，以利于前后对照。
同时，根据全球Clarity AD 临床试验研究结果，ARIA 主要发生在用药早期的前2 次随访中，因此放射科医生在判读该时期的影像时应更加仔细全面，避免遗漏细微病灶。此外，尽管ARIA 同时伴有临床症状的概率较低，但仍应辨别病人用药过程中出现的相应症状，避免误判成其他疾病而引发严重后果。
在用药过程中，应根据ARIA 和临床症状的严重程度实施相应的干预措施：当仅出现轻度ARIA 征象且未出现临床症状时可继续用药；而出现重度ARIA 征象或严重的临床症状时必须停药；介于2 种情况之间时，应考虑暂停用药并予以观察或对症处理，直到ARIA 消失或稳定后，再与病人及家属沟通风险效益后决定是否继续用药。
5. 小结
目前，AD 的DMT 研究还在不断进展，靶向Aβ的免疫治疗药物也处于不同的临床试验阶段，并逐步获批上市投入临床使用。对于Aβ 单抗用药后最常出现的不良反应ARIA，放射科医生应该有一个清晰的认知，并且要加强与神经内科医生的沟通，才能为临床用药提供有效的评估和监测，从而保障病人的安全用药。
来源：陈宗勤,鲍奕仿,李郁欣.早期阿尔茨海默病Aβ单抗治疗中淀粉样蛋白相关影像异常的研究进展[J].国际医学放射学杂志,2025,48(01):59-63.DOI:10.19300/j.2025.Z21811.
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