作者：乔书琪，韩宇，王玉瑶，颜林枫，空军军医大学唐都医院放射科

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占中枢神经系统原发恶性脑肿瘤的80%，具有发病率高、死亡率高及侵袭性强等特点。扩散加权成像(DWI)可以无创反映人体组织内水分子的运动状态，获得的表观扩散系数(ADC)目前已广泛应用于胶质瘤的术前分级、基因预测及疗效评估。但DWI 需要较长的扩散时间，ADC 值易受细胞水肿、坏死及膜通透性变化等多种因素的影响，且单一参数难以全面评估组织微观结构特征。

DWI 及其各种衍生技术在胶质瘤的应用中也日渐丰富，但这些技术也存在不同的局限性。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)成像虽属多b 值DWI，但目前研究通常缺乏对b 值大小和数量的统一标准，且IVIM 灌注参数的稳定性差，较易产生偏差；扩散峰度成像在复杂交叉纤维区域难以准确获得定量参数；平均表观传播扩散MRI 的参数是基于重建的间接结果，缺乏组织病理学证实。

时间依赖扩散MRI (time-dependent diffusion MRI， TDD-MRI) 作为一种新型扩散MRI(diffusion MRI， dMRI)技术，通过振荡梯度自旋回波(oscillating gradient spin-echo， OGSE)序列可以探测细胞维度的微观结构改变对水分子扩散的影响。近年该技术已逐渐应用于胶质瘤的术前评估和疗效监测中。

1. TDD-MRI 的原理

常规DWI 使用的脉冲梯度自旋回波(pulsed gradient spin-echo， PGSE)序列扩散时间较长，当水分子自由运动受到较小障碍的限制时，DWI 难以检测出其运动状态的微小变化，而TDD-MRI 在PGSE序列的基础上结合了多周期的OGSE 序列，扩散时间更短。OGSE 序列采用正弦或余弦波采集MRI 信号，其振荡频率决定了扩散时间，频率越高则扩散时间越短，可探测的细胞直径越小。

Jiang 等发现OGSE 序列可将扩散时间缩短至5~10 ms，此时能够量化的细胞直径为10~20 μm。Bongers 等研究表明，当OGSE 序列的振荡频率高达200 Hz(扩散时间为1.25 ms)时，可测量半径为5 μm 的细胞。TDDMRI常采用多种后处理模型[包括基于有限频谱的扩散成像微结构参数(imaging microstructural parametersusing limited spectrally edited diffusion， IMPULSED)模型，用于肿瘤细胞测量的血管、细胞外和限制扩散(vascular， extracellular and restricted diffusion forcytometry in tumours， VERDICT)模型，用于评估细胞大小和细胞外间隙的脉冲及振荡梯度MRI(pulsed and oscillating gradient MRI for assessment of cell size and extracellular space， POMACE)模型等]进行数据分析。

其中，IMPULSED 模型在临床研究中应用最多，其MRI 信号为细胞内与细胞外空间信号的总和，并可计算出细胞密度、细胞直径(d)、细胞内体积分数(Vin)及细胞外扩散系数(Dex)等参数。目前，TDD-MRI 已逐渐用于脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌等多种肿瘤性疾病的研究，还可用于人胼胝体轴突直径的测量及骨骼肌主动收缩时水分子扩散特征的评估。

总之，TDD-MRI 可通过结合多个频率的OGSE 序列改变扩散时间，具有成像时间短、参数稳定、后处理模型丰富等优点，且其微结构参数与肿瘤的病理生理联系密切，可以较好地用于胶质瘤的诊疗和评价。

2. TDD-MRI 在胶质瘤诊疗中的应用

2.1 组织学级别预测

依据胶质瘤的病理组织学特征可分为高级别胶质瘤(high-grade glioma， HGG)和低级别胶质瘤(low-grade glioma， LGG)。不同级别胶质瘤的预后各不相同，级别越高，预后越差。Zhang 等通过分析42 例LGG 和27 例HGG 患儿的TDD-MRI 影像发现，相比LGG，HGG 的细胞密度和Vin 更高，ADC、Dex 和细胞直径更低，其中细胞密度的预测效能最高，受试者操作特征曲线下面积(AUC)为0.911。

Maekawa 等的回顾性研究表明，HGG 的ΔADC(基于OGSE 序列和PGSE 序列得到的ADC值之差)和ΔADC%(ΔADC 与基于PGSE 序列得到的ADC 值之比)均显著高于LGG。Zaccagna 等将胶质瘤病人的TDD-MRI 影像与VERDICT 模型结合，发现HGG 与LGG 的细胞半径相似，但HGG 的细胞内分数(fic)显著高于LGG，细胞外体积分数(fees)略低于LGG。Figini 等发现胶质瘤实性区域的fic 随着肿瘤等级的升高而增加。

Zhu 等使用不同振荡频率(30、60、80、100 Hz)的OGSE 序列预测胶质瘤的分级，结果表明LGG 在所有频率下的ADC 值均高于HGG，ADCOGSE(基于OGSE 序列得到的ADC 值)与ADCPGSE(基于PGSE 序列得到的ADC值)的比值低于HGG。综上，TDD-MRI 的定量参数及其衍生的ADC 可以反映不同级别胶质瘤微环境的差异，为胶质瘤的术前分级提供可靠信息。

2.2 基因学与微观结构评估

2021 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤的分子分型作为决定预后的关键因素。其中H3K27M 基因突变状态是弥漫性中线胶质瘤(diffuse midline glioma， DMG)总生存期的独立预测因子。既往研究表明H3K27M 突变型DMG 较H3K27M 野生型具有更强的侵袭性，其中位生存期更短、预后更差。

Zhang等前瞻性纳入了20 例H3K27M 突变型和19 例H3K27M 野生型的DMG 病人，结果发现突变型的Vin和细胞密度显著高于野生型，而ADC、Dex 和d 值降低，其中细胞直径和Dex 组合的预测效能最高(AUC=0.929)，优于常规ADC(AUC=0.905)、T1 值(AUC=0.821)及T2 值(AUC=0.808)的预测效能。目前，TDDMRI对胶质瘤基因型预测的相关研究甚少，其价值仍有待更多研究证实。肿瘤的微观结构改变与其发生发展密切相关。

Liu 等将IMPULSED 模型与贝叶斯方法相结合计算出胶质瘤的细胞直径为(24.72±6.05)μm，该值与真实的细胞直径(20 μm)大致相符；该研究还证实了基于贝叶斯方法的Vin 与基于病理学方法的细胞核分数之间具有较高的相关性(r=0.721)。Reynaud等用POMACE 模型对大鼠胶质瘤的TDD-MRI 影像进行后处理，可准确计算出肿瘤细胞的平均半径和细胞外空间体积分数。由此可见，TDD-MRI 的特征参数与肿瘤组织微观结构之间存在潜在联系。

2.3 疗效评估

TDD-MRI 可以较常规DWI 更准确地评价水分子的扩散受限。Bongers 等对5 只接种U87 胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)细胞的大鼠进行了分次放疗，结果显示所有大鼠的ADCOGSE 值增加约15%，其中4 只大鼠肿瘤的ADCOGSE 值在14 Gy的照射剂量后呈现阶梯式增长，1 只则在24 Gy 后才出现上升趋势，而常规ADC 值在放疗期间并没有显著升高。

Jiang 等观察了放疗后大鼠胶质瘤瘤内异质性变化的过程，结果发现照射组的d 值减小，且d 值与Dex 的组合相比肿瘤体积变化与常规ADC的组合能更早反映治疗效果，提示TDD-MRI 可作为放疗反应的早期监测手段。HGG 接受放化疗后出现的肿瘤复发和假性进展在常规及功能MRI 中表现相似，因此应尽早准确区分两者。

TDD-MRI 可用于肿瘤复发和假性进展的鉴别。Zhu 等分析了2例肿瘤复发和1 例假性进展病人的TDD-MRI 影像，结果发现肿瘤复发者的强化区ADCOGSE 与ADCPGSE 比值显著高于假性进展者，且在瘤周无强化的T2 高信号区域中，肿瘤浸润区的该比值高于真性水肿区。可见TDD-MRI 能够在早期高敏感监测胶质瘤的治疗效果及病人的预后情况，但仍需大样本研究进一步验证。

2.4 鉴别诊断

在常规MRI 上，胶质母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和孤立性脑转移瘤均可表现为肿瘤实体部分明显强化伴瘤周水肿，但在治疗策略上存在很大差异。GBM 病人的标准化治疗方案是最大安全范围手术切除后再行同步放化疗；对于PCNSL 病人通常不主张手术切除，而是采用高剂量甲氨蝶呤化疗联合全脑放疗的巩固疗法，或以免疫治疗和靶向治疗为代表的新药疗法；而孤立性脑转移瘤病人则需根据原发肿瘤情况选择手术治疗或放疗联合免疫治疗等。因此，术前准确无创的影像学诊断和分类对肿瘤的治疗及预后尤为重要。

Kamimura 等采用TDD-MRI 鉴别GBM 和PCNSL病人，结果发现GBM 的ADCOGSE 值和ADCPGSE 值高于PCNSL，ΔADC 和ΔADC%低于PCNSL，其中平均ΔADC%的鉴别效能最高(AUC=0.92)，敏感度、特异度、准确度分别为95.5%、81.0%、92.0%。推测原因可能是GBM 常伴出血、坏死、囊变使得细胞密度降低，而PCNSL 细胞直径较小且排列密集使得水分子扩散受限，导致其扩散时间依赖性增强。

Kamimura等研究发现转移瘤的ΔADC 和ΔADC%显著高于GBM。Figini 等使用VERDICT 模型分析了5 例GBM 和2 例脑转移瘤病人的TDD-MRI 影像，结果表明转移瘤比GBM 具有较高的fic 和较低的fees，且转移瘤水肿区的自由水分数也高于GBM。此外，TDD-MRI 还可用于颅内肿瘤的鉴别，Maekawa 等比较了12 例脑膜瘤、13 例听神经瘤及11 例垂体瘤病人在扩散时间分别为6.5 ms 和35.2 ms 时的平均扩散系数(mean diffusivity， MD)，结果发现垂体瘤的相对MD 差值[即(MD6.5 ms-MD35.2 ms)/MD35.2 ms]最高，提示垂体瘤具有较高的扩散时间依赖性。

综上，肿瘤扩散时间依赖性的差异可归因于肿瘤内部微观环境的不同，较高的扩散时间依赖性与癌细胞和间质细胞高度增殖相关。TDD-MRI 可通过观察较短扩散时间下的ADC 来反映组织扩散的受限程度，为不同类型脑肿瘤的鉴别诊断提供辅助信息。

3. 小结

TDD-MRI 采用OGSE 序列缩短了扩散时间，可探测细胞及亚细胞水平微观结构变化对水分子运动状态的影响，在胶质瘤的诊疗应用中具有较大的潜力，但该技术仍存在一定的局限性。首先，由于目前临床MRI 设备的振荡频率仅局限于低频，导致TDD-MRI 可实现的扩散时间受限。

对此，Wu 等提出的3D-OGSE 序列，将3D 振荡梯度扩散编码序列与OGSE 序列相结合，可缩短扩散时间并提高影像的信噪比。Hennel 等发现将OGSE 序列相邻2 个梯度脉冲的间隔时间减小到重聚焦射频脉冲所需的最小持续时间，可以在获取理想b 值的同时保持较高的振荡频率。

其次，IMPULSED 运算模型忽略了细胞内和细胞外水分子交换对MR 信号衰减的影响，这可能导致参数估计不准确。再者，虽然TDDMRI在动物实验中取得了一定的研究成果，但将这些结论直接应用于临床医学仍具有挑战，还需进一步验证和提高该技术在临床应用中的可行性和有效性。今后可联合多模态MRI 技术和影像组学方法，通过优势互补来促进对胶质瘤的诊疗。

来源：乔书琪，韩宇，王玉瑶，等.时间依赖扩散MRI在胶质瘤中的研究进展[J].国际医学放射学杂志，2025，48(01)：70-73.DOI：10.19300/j.2025.Z21512.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)