作者：刘翔，高玮，范晓华，王超山东第一医科大学附属省立医院；王双连，山东第一医科大学科创中心

 

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的复杂病理状态，是临床上最难治的疼痛类型之一。尽管现有治疗手段在一定程度上能够缓解 NP，但治疗效果往往有限。NP 的病理机制复杂，目前尚未完全阐明，可能涉及神经炎症、氧化应激及细胞死亡等，导致疼痛信号的放大和痛觉感知的异常。

 

近年来，研究发现细胞死亡在 NP 的发生和发展中起关键的作用。细胞死亡主要分为意外性细胞死亡和程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）：前者由外部不可控因素引发，因缺乏特定的调控机制，难以作为治疗靶点；后者是在基因和信号通路精确调控下响应外部刺激的有序细胞死亡过程，包括凋亡、坏死性凋亡、自噬、焦亡和铁死亡等。不同的PCD 类型在 NP 发病过程中不仅独立发挥作用，还通过相互作用共同调控疼痛的发生发展。本文重点探讨不同类型的 PCD 在神经细胞存活、炎症反应和细胞稳态中的调控机制，以期揭示 NP 复杂的病理机制并发现潜在的治疗靶点。

 

1. 细胞凋亡与 NP

 

1.1 细胞凋亡的分子机制

 

细胞凋亡是受到精细调控的细胞死亡过程，主要生物学特征包括细胞体积缩小、DNA 片段化和凋亡小体形成。一旦凋亡被触发，免疫系统中的吞噬细胞会有效清除凋亡细胞，而不会引发炎症反应。根据在凋亡过程中的作用，胱天蛋白酶分为启动型（胱天蛋白酶 8、9、10）和执行型（胱天蛋白酶 3、6、7）两类，前者负责凋亡信号的初始激活，后者负责细胞结构的程序性降解。细胞凋亡主要通过死亡受体介导的外源性途径和线粒体介导的内源性途径进行。

 

在外源性途径中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）通过与细胞表面死亡受体的跨膜结构域结合来启动凋亡信号传导，随后死亡受体通过其死亡结构域招募衔接蛋白，形成死亡诱导信号复合体。复合体进一步招募并激活前体胱天蛋白酶 8，进而启动下游级联反应诱导凋亡发生。

 

内源性途径的启动则源于 B 细胞淋巴瘤2 家族蛋白平衡的破坏。促凋亡的 B 细胞淋巴瘤2 家族蛋白在线粒体外膜的积聚，增加了线粒体膜的通透性，导致细胞色素 c 从线粒体间隙释放至细胞质，随后与凋亡蛋白酶激活因子 1 结合，激活胱天蛋白酶 9，促进凋亡小体形成，进而激活执行型胱天蛋白酶，最终完成细胞凋亡。

 

1.2 细胞凋亡在 NP 中的作用

 

细胞凋亡在 NP 的发展和维持过程中起关键作用。大鼠坐骨神经慢性压迫损伤（chronic constriction injury, CCI）模型显示，其后肢肌肉中存在显著的细胞凋亡现象。在神经根压迫和脊神经压迫的模型中，神经根压迫导致了更持久且严重的疼痛，伴随更多的神经元凋亡；而脊神经压迫引起的神经元凋亡较少，提示凋亡越显著疼痛越严重。

 

链脲佐菌素诱导的糖尿病性神经痛大鼠模型中存在显著的细胞凋亡现象，橄榄叶提取物通过抑制高血糖诱导的细胞凋亡，尤其是通过抑制胱天蛋白酶 3 的活化，缓解了早期糖尿病性神经痛症状，表明橄榄叶提取物可能在预防细胞凋亡和缓解神经痛方面具有潜在作用。此外，高压氧治疗在 CCI 模型中通过抑制脊髓中促凋亡基因胱天蛋白酶 3 和 TNF-α的表达，显著减轻了疼痛和神经元凋亡。而且胱天蛋白酶在神经元中不仅负责调控细胞凋亡，还参与突触消除和轴突修剪等，因此胱天蛋白酶抑制剂在治疗 NP 方面具有巨大潜力，但其临床应用仍面临疗效有限、靶向特异性差和不良副作用等挑战。

 

在信号通路方面，蛋白激酶 A 通过激活 p38 丝裂原活化蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，在 NP 的形成和维持中起关键作用。蛋白激酶 A 激活 p38 MAPK，导致脊髓中细胞凋亡增加，从而加剧疼痛反应。而抑制蛋白激酶A 可减弱 p38 MAPK 的活化，减少细胞凋亡，进而缓解疼痛，提示蛋白激酶 A 和 p38 MAPK 信号通路可作为治疗 NP 的潜在靶点。

 

自噬、促炎性细胞因子与凋亡之间的相互作用也对 NP 的调节具有重要影响。粒细胞集落刺激因子在 CCI 模型中不仅能调节炎症反应，还通过促进自噬减少神经元的凋亡，起到保护作用。综上，凋亡在 NP 的发生和维持中起至关重要的作用。通过靶向凋亡途径能够有效缓解 NP，进一步研究凋亡有望为 NP 提供更系统和有效的治疗策略。

 

2. 坏死性凋亡与 NP

 

2.1 坏死性凋亡的分子机制

 

坏死性凋亡是一种区别于经典胱天蛋白酶依赖性凋亡途径的独特细胞死亡形式，其形态特征类似于传统坏死，包括质膜完整性丧失、细胞内容物释放、细胞和细胞器膨胀、染色质凝聚。这一过程由受体相互作用蛋白质（receptor-interacting protein, RIP）1 和 RIP3 的激活驱动，尤其是在胱天蛋白酶 8 缺失的情况下，RIP1、RIP3 复合物的形成是坏死性凋亡的关键触发步骤。

 

此过程中混合谱系激酶结构域样蛋白质（mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL）的激酶域被磷酸化，导致构象变化，使其能够与带正电荷的磷脂质结合，从而增加细胞膜通透性并损害其完整性。坏死性凋亡中，细胞膜破裂和内容物外泄会释放损伤相关分子模式激活免疫反应，引发局部或全身炎症。

 

2.2 坏死性凋亡在 NP 中的作用

 

坏死性凋亡在 NP 的发生与发展中主要通过RIP1、RIP3 和 MLKL 等分子的调控，导致神经元死亡以及神经系统的炎症反应，进而加剧 NP 的严重程度。RIP1、RIP3 的激活不仅改变了神经组织的微环境，还放大了疼痛信号。在 CCI 大鼠模型中，RIP1和 RIP3 的表达显著增加，表明坏死性凋亡通路被激活，使用坏死性凋亡抑制剂 necrostatin-1 能够有效抑制 RIP1/RIP3 信号通路的过度激活，从而缓解NP；同时，抑制该通路还能够减轻神经损伤后伴随的炎症反应，进一步缓解 NP 的症状。

 

TNF-α不仅是细胞凋亡的关键上游因子，也是坏死性凋亡的主要激活因子。TNF-α 显著上调了 RIP1、RIP3和 MLKL 等坏死性凋亡相关分子，并在前扣带回皮质中与这些分子共定位，而胱天蛋白酶等与细胞凋亡相关的分子并未显著表达或共定位。其次在药物干预实验中，广谱胱天蛋白酶抑制剂 zVAD-fmk未能阻止 TNF-α 诱导的神经元死亡和疼痛敏感性，但通过抑制 RIPK1/RIPK3 信号过度激活，能有效缓解 NP 症状。

 

形态学观察同样支持这一结论，前扣带回皮质中未见凋亡小体形成等典型细胞凋亡特征，而是观察到细胞膜破裂和细胞器肿胀等坏死性凋亡特征。这些研究不仅深化了对 TNF-α 在 NP 中作用机制的理解，也为靶向坏死性凋亡的治疗策略提供了重要理论依据。免疫细胞的参与是重要影响因素，特别是巨噬细胞的浸润和小胶质细胞的 M1 极化。

 

在紫杉醇诱导的 NP 模型中，巨噬细胞和小胶质细胞通过 RIP3/MLKL 通路启动了坏死性凋亡， 从而加剧了神经炎症和NP。这些免疫细胞在神经损伤区域释放促炎细胞因子 TNF-α 和白细胞介素（interleukin, IL）-1β，进一步激活 RIP1 和 RIP3，放大了坏死性凋亡的效应，导致疼痛信号和炎症反应的恶化。

 

综上，坏死性凋亡通过 RIP1、RIP3、MLKL 及 TNF-α 等信号通路在 NP 中发挥重要作用，而免疫细胞的参与加剧了神经炎症和疼痛反应。因此，理解这些信号通路之间的相互关系和具体机制对于揭示 NP 的病理机制至关重要，并为开发新的 NP 治疗策略提供了潜在的靶点。

 

3. 自噬与 NP

 

3.1 自噬的分子机制

 

自噬是一种高度保守的细胞内降解机制，通过溶酶体途径降解和回收受损或多余的蛋白质及细胞器，从而维持细胞内部环境的稳态。根据其形式，自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，其中巨自噬是研究最深入的一种。巨自噬的启动受营养缺乏和氧化应激等多种因素调控，其过程涉及自噬相关基因的激活，形成具有双层膜结构的自噬小体。

 

自噬小体随后与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，降解受损的细胞成分，从而减轻细胞的应激反应并维持细胞稳态。在自噬的过程中，LC3 和 p62 是 2 个关键的分子标志物。LC3 参与自噬体的成熟与扩展，而 p62 则作为选择性自噬受体引导受损的物质至自噬小体进行降解。因此，LC3和 p62 的表达水平及动态变化常被用作衡量自噬水平的重要指标。

 

自噬作为细胞对能量和营养状态变化的适应性响应机制，依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1 与腺苷酸活化蛋白激酶相互作用来实现调控。当营养充足时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1 被激活并抑制自噬的启动；而在营养缺乏时，腺苷酸活化蛋白激酶被激活后进而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1，促进自噬的启动。

 

3.2 自噬在 NP 中的作用

 

在 NP 的进展过程中，自噬扮演着双重角色。既有保护作用，也可能导致损伤。脊髓背角中自噬功能受损是 NP 症状加重的关键因素之一。脊神经结扎模型研究显示，自噬标志物 LC3 和 p62 在脊髓背角中变化明显，并主要与神经元共表达，提示自噬是 NP 调控机制之一。同样的结果在 CCI 模型和选择性神经损伤得到验证，进一步支持了这一结论，不同的是脊神经结扎模型中 p62 积累明显，而CCI、选择性神经损伤模型中 p62 的表达没有明显变化，表明不同的 NP 模型中自噬调控存在差异。

 

自噬在中枢神经系统中的调控机制不仅限于神经元，小胶质细胞和星形胶质细胞的自噬活动对 NP的影响也逐渐被揭示。小胶质细胞自噬水平的增加与促炎症因子的释放增加相关，而星形胶质细胞的自噬障碍则可能参与 NP 的维持和进展。

 

有研究通过鞘内注射自噬诱导剂雷帕霉素，提高了脊髓背角小胶质细胞的自噬水平，显著改善了 NP 症状。而激活星形胶质细胞的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路可抑制自噬，从而加剧 NP。在外周神经系统中，自噬的作用同样不可忽视。外周神经损伤后，施万细胞和背根神经节细胞的自噬活动显著增强，帮助清除受损的髓鞘碎片并维持细胞稳定性。

 

进一步的研究表明，自噬与核转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2）抗氧化通路的相互作用，进一步增强了神经保护作用，有效减轻疼痛症状。自噬通过清除受损细胞器减少神经元损伤，Nrf2 则通过抗氧化应答降低氧化应激和神经炎症。联合激活这 2 条通路的治疗策略能够产生显著的协同效应，比单独激活任一通路能更有效地减轻疼痛敏感性，并改善神经元功能。

 

此外，自噬和 Nrf2 之间的正反馈机制进一步增强了神经保护作用，展示了通过联合激活自噬和 Nrf2 信号通路作为治疗策略的潜力。自噬根据吞噬底物的不同可分为内质网自噬、线粒体自噬、脂质自噬等。其中，线粒体自噬和内质网自噬在 NP 中的作用备受关注。线粒体自噬通过清除受损线粒体，防止活性氧积累，减轻氧化应激和细胞损伤，主要由 Pink1 途径调控。

 

当线粒体膜电位下降时，Pink1 在受损线粒体外膜上积累，激活 E3 泛素连接酶，通过泛素化标记线粒体，使其被自噬体识别并降解，从而减少活性氧积累和细胞损伤。内质网自噬同样发挥重要的作用，右美托咪定通过上调内质网自噬受体 FAM134B 的表达，促进内质网自噬，缓解了 NP。而进一步的研究显示，右美托咪定和氯胺酮通过调控干扰素基因刺激因子/TBK1 信号通路，增强内质网自噬，缓解内质网应激，从而减轻神经损伤和疼痛反应。综上，自噬在 NP 中具有重要调节作用，深入研究自噬机制对 NP 治疗至关重要。

 

4. 细胞焦亡与 NP

 

4.1 细胞焦亡的分子机制

 

细胞焦亡是一种与炎症密切相关的 PCD 形式，通过释放促炎细胞因子来增强或维持炎症反应。焦亡的显著特征为质膜破裂，导致细胞内容物外泄并引发强烈的炎症反应。焦亡主要由炎症小体介导，涉及 2 条关键信号途径。第 1 条是经典的炎症反应途径，由核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体 3 （nucleotide -binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain containing receptor 3, NLRP3）炎症小体介导。

 

NLRP3 炎症小体通过激活胱天蛋白酶 1，切割膜蛋白 GSDMD（gasdermin D），形成质膜上的孔洞，从而导致细胞内容物外泄，同时这一途径还促使促炎因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟与释放，进一步触发炎症反应；第 2 条途径依赖胱天蛋白酶 4、5、11 的非经典途径，由脂多糖在细胞质中触发，尤其是在巨噬细胞和单核细胞中，引发 GSDMD 介导的焦亡反应。

 

此外，胱天蛋白酶 8 也在细胞焦亡中具有重要作用。在胱天蛋白酶 1 缺失的细胞中，胱天蛋白酶 8 可通过激活 NLRP3 炎症小体来诱导焦亡。

 

4.2 细胞焦亡在 NP 中的作用

 

在 NP 发展过程中，NLRP3 炎症小体的激活显著增加，并伴随着胱天蛋白酶 1、IL-1β、IL-18 的上调，特别是 IL-1β 的释放被认为加剧了中枢神经系统的炎症反应和痛觉敏感性。在神经元和小胶质细胞中，NLRP3 炎症小体的显著激活导致了焦亡和炎症反应的加剧，从而进一步加重了疼痛症状。靶向 NLRP3 通路可以有效减轻焦亡和神经炎症，RNA 编辑酶 ADAR3 通过靶向 NLRP3 显著减轻了CCI 模型小鼠的炎症和焦亡。而胱天蛋白酶 1 抑制剂 VX-765 能够减少 IL-1β 和 IL-18 的释放，进而缓解神经炎症和疼痛。

 

此外，褪黑素通过调节核因子κB/NLRP3 炎症小体通路抑制焦亡，展现了显著的抗炎效果，并有效缓解疼痛症状。同样，非经典途径介导的泛连接蛋白 1 通道激活，通过调节细胞内外钾离子浓度梯度，进一步触发炎症小体的激活并促进 IL-1β 的释放。

 

转录因子 C/EBPβ-模式识别受体 Clec7a 轴的破坏也被发现通过激活NLRP3 炎症小体，导致焦亡增加和神经炎症加剧，这表明 C/EBPβ-Clec7a 轴可能是治疗 NP 的潜在靶点，提示通过抑制 NLRP3 炎症小体或胱天蛋白酶1 的活性，可以显著减轻 NP 的症状。除了胱天蛋白酶 1 和 NLRP3 炎症小体，GSDMD也是焦亡过程中的关键分子。双硫仑通过靶向GSDMD 的 Cys191 结构域，抑制细胞焦亡及 IL-1β 和IL-18 的释放。

 

在脊髓损伤模型中抑制 GSDMD介导的小胶质细胞焦亡，可以有效减轻炎症反应和疼痛症状，并加速脊髓损伤的恢复，这表明GSDMD 是焦亡相关治疗的关键靶点之一。焦亡与自噬之间也存在复杂的相互作用网络，当线粒体受损导致活性氧积累时，炎症小体被激活并继而激活胱天蛋白酶 1，不仅直接引发焦亡，还通过切割含TIR 结构域的干扰素诱导适配器蛋白影响自噬过程。而非编码 RNA miR-99b-3p 通过下调基质金属蛋白酶-13 的表达，抑制了 NLRP3 炎症小体的激活，减少了小胶质细胞的焦亡的同时，还通过促进小胶质细胞的自噬，进一步清除了细胞内的受损组分和炎症信号。

 

这些相互作用表明焦亡和自噬的联合调控为 NP 的治疗提供了新的方向。此外，在选择性神经损伤大鼠模型和脂多糖诱导的小胶质细胞模型中，骨桥蛋白的表达水平升高会促进小胶质细胞的焦亡，增加炎症因子的释放，从而加剧NP；而通过 A 型肉毒毒素靶向抑制骨桥蛋白，可以显著降低焦亡相关蛋白 GSDMD 的 N 端片段和NLRP3 的表达，并减少炎症因子的产生，从而减轻疼痛症状。

 

综上，焦亡是 NP 发病过程中的关键机制，涉及多种信号通路和细胞因子的相互作用。抑制 NLRP3 炎症小体、胱天蛋白酶 1 及 GSDMD等焦亡关键分子的活性，对缓解神经炎症和疼痛具有显著效果。未来，焦亡相关机制的深入研究将有助于开发更有效的 NP 治疗策略。

 

5. 铁死亡与 NP

 

5.1 铁死亡的分子机制

 

铁死亡首次于 2012 年被定义，是 PCD 研究的新兴分支。铁死亡在形态学上与其他 PCD 类型具有显著差异，包括线粒体显著缩小和畸变、细胞膜破裂伴随出泡现象，以及活性氧的大量积累。铁死亡主要与细胞内铁代谢紊乱相关，过量的铁离子通过芬顿反应生成羟自由基，后者氧化多不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化物，脂质过氧化物的积累是铁死亡的核心标志。

 

此外，胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白通过细胞膜将胱氨酸转运到胞内并交换胞外的谷氨酸，用于合成谷胱甘肽。而谷胱甘肽过氧化物酶 4 利用谷胱甘肽还原脂质过氧化物，以缓解氧化损伤。当胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白或谷胱甘肽过氧化物酶 4 功能受损时，脂质过氧化物积累，从而诱导铁死亡。同时，铁死亡抑制蛋白 1 通过还原泛醌为泛醇，减少脂质自由基生成，从而抑制脂质过氧化。此外，自噬也在铁死亡中发挥重要作用，通过降解铁蛋白释放游离铁，进一步促进铁死亡。

 

5.2 铁死亡在 NP 中的作用

 

铁死亡通过多种机制影响 NP 的发生和发展，其中铁在神经组织中的积累是关键因素之一。铁积累引起活性氧的增加，这一现象与神经组织的高耗氧特性及其对铁稳态调控的敏感性密切相关，进而导致氧化应激水平显著升高，促进细胞损伤和死亡。研究表明在 CCI 大鼠模型中，用铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 治疗减少了铁离子含量，从而有效缓解疼痛。

 

同样在完全弗氏佐剂诱导的大鼠致痛模型中，鞘内注射铁死亡抑制剂 liproxstatin-1 显著减轻了热痛和机械痛，进一步揭示了铁死亡在疼痛调节中的潜在机制，还为铁死亡抑制剂作为新型疼痛管理策略的开发提供了重要的理论依据。维生素 D3 通过抑制蛋白质激酶 Cα 和还原型辅酶Ⅱ氧化酶 4 信号通路，抑制线粒体相关铁死亡，减少氧化应激，从而有效减轻 NP，进一步展示了调节铁死亡通路的治疗 NP 潜力。

 

铁死亡除了直接参与NP，还与自噬存在复杂的交互作用，具有 E3 泛素连接酶活性的蛋白 TRIM28 抑制其下游靶点糖原合酶激酶 3β 的表达，减弱小胶质细胞中的自噬过程，调节小胶质细胞的铁死亡，从而加剧了 NP 和神经炎症。说明了在 NP 的病理过程中，不同细胞通路之间存在复杂的串扰现象。

 

在脊髓背角区域，铁死亡通过减少神经元和星形胶质细胞的活性，抑制疼痛信号的传递和放大。使用铁螯合剂可减轻由铁过载和脂质过氧化引起的痛觉过敏，表明控制这一过程有助于调节痛阈和缓解脊髓中的疼痛。

 

综上，铁死亡机制的研究揭示了铁代谢失衡与 NP 之间的密切关系，并表明了神经组织对氧化应激具有高度敏感性。铁死亡在NP 的发生和发展中起着关键作用，涉及多种分子机制和细胞过程。针对铁死亡的抑制剂在缓解 NP症状方面展现出显著的潜力，证明了其作为治疗靶点的可行性。

 

6. 小结和展望

 

本综述系统总结了 PCD 的发生机制，涵盖了凋亡、坏死性凋亡、自噬、焦亡及铁死亡等形式，并探讨了不同类型 PCD 在 NP 病理过程中发挥的重要作用。基于现有文献，本综述进一步阐明了 PCD关键分子通路对 NP 病理机制的影响。

 

然而，PCD在 NP 发病机制中的具体作用仍需要深入研究，尤其是不同 PCD 类型之间的相互作用及其可能存在的协同效应尚未得到充分探索。这些领域的进一步研究不仅有助于深化对 NP 病理机制的理解，还将为识别具有临床应用潜力的关键分子靶点提供重要的理论依据，并为开发多靶点联合治疗策略提供新的思路。

 

来源：刘翔,高玮,范晓华,等.程序性细胞死亡参与神经病理性疼痛机制的研究进展[J].华西医学,2025,40(01):125-131.

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