在精准治疗理念的持续推动下，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代发展显著延长了EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，三代EGFR-TKI已确立为该类患者一线治疗的基石方案。与此同时，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术的突破性进展为个体化治疗策略的制定提供了新的契机。在今年美国癌症研究协会（AACR）年会上，FLAURA研究中国队列公布了其纵向ctDNA分析与获得性耐药机制结果，进一步挖掘了ctDNA作为临床工具的潜力。值此之际，医脉通特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解读该探索分析结果及其对临床实践的影响。

FLAURA中国队列ctDNA分析新视角

ctDNA EGFRm单基因与多基因清除状态有助于预测EGFR突变晚期NSCLC患者预后

在FLAURA研究的中国队列中，相较于一代EGFR-TKI吉非替尼（研究对照组为吉非替尼或厄洛替尼，所有中心均选择吉非替尼），三代EGFR-TKI奥希替尼在中国EGFR突变（EGFRm，Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的一线无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。在今年AACR大会中，来自FLAURA中国队列的探索性纵向ctDNA分析评估了ctDNA EGFRm单基因检测 vs. 168基因检测（包括EGFRm）是否可以在RECIST评估的疾病进展（PD）之前发现PD，基线血浆EGFRm检测及其清除状态与PFS之间的相关性，并探索了奥希替尼的获得性耐药机制^[1]。

该研究纳入未经治疗的EGFRm（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机接受奥希替尼（80 mg QD；n=71）或吉非替尼或厄洛替尼（所有中心均选择吉非替尼250 mg QD；n=65）。在基线（第1周期第1天，C1D1）、整个治疗期间和研究者评估RECIST PD后收集ctDNA样本，并进行168基因检测。评估基线检测到血浆EGFRm（Ex19del/L858R）与研究者评估的PFS的相关性；血浆EGFRm±其他突变清除与研究者评估的PFS的相关性；与RECIST PD相关的分子进展（血浆EGFRm±其他突变）的识别；获得性耐药突变（C1D1给药前未检测到突变，但在RECIST PD前3个周期内检测到突变）^[1]。

图1. FLAURA中国队列的探索性纵向ctDNA分析研究设计

本次分析共纳入127例来自FLAURA中国队列患者的2426份ctDNA样本。在基线时，未检测到血浆EGFRm的患者（n= 17，13%）相比检测到EGFRm患者（n=110，87%）的中位PFS更长，分别为20.6个月vs 13.8个月（HR 0.68；95% CI 0.33-1.25）。在第3周时，奥希替尼组和对照组分别有64%（38/59）和72%（36/50）的患者实现EGFRm清除，EGFRm清除的患者相比未清除的患者中位PFS更长（奥希替尼组：HR 0.38，95% CI 0.19-0.77；对照组：HR 0.23，95% CI 0.12-0.48)；在第6周时同样发现EGFRm清除与中位PFS呈正相关^[1]。

图2. 基线血浆EGFRm状态与PFS的相关性

图3. 第3周血浆EGFRm清除状态与PFS的相关性

图4. 第6周血浆EGFRm清除状态与PFS的相关性

在第3周时，168基因检测分析的所有突变清除结果与EGFRm单基因分析结果一致；这些EGFRm清除的患者也清除了基线检测到的其他突变。此外，EGFRm单基因分析结果显示，在第3周和RECIST PD之间的时间节点具有血浆样本的患者中，64%（52/81）的患者检出EGFRm ctDNA PD（根据预先定义的标准）与发现RECIST PD的时间相当（1周内）或早于RECIST PD，奥希替尼组和对照组的中位提前时间分别为2.4个月和2.1个月。使用168基因检测显示出相似的结果，69%（56/81）的患者检出总ctDNA PD与发现RECIST PD的时间相当或早于RECIST PD，奥希替尼组和对照组的中位提前时间分别为2.7个月和2.8个月。在35例于基线和PFS事件中检测到EGFRm的奥希替尼组患者中，RECIST PD之前最后3个周期内检测到最常见的获得性耐药机制是MET扩增（6%）、EGFR L718Q（6%）、PIK3CA突变（6%）和CDKN1B/CDKN2A（6%）^[1]。

图5. 第3周时168基因突变清除状态与PFS的相关性

图6. EGFRm单基因分析 vs. 168基因检测在发现分子进展与RECIST PD之间的信息性

FLAURA研究中国队列分析结果显示，基线未检测到EGFRm或早期EGFRm ctDNA清除与较长的中位PFS相关。纵向ctDNA分析可先于RECIST PD之前检测出分子PD。EGFRm单基因检测与168基因检测在其与PFS的相关性和分子PD提前检出时间方面可提供相似的信息。一线奥希替尼的获得性耐药突变谱与既往报道一致^[1]。然而，本次分析中中国队列样本量较小，且未纳入少见EGFR突变（如ex20ins），此外，ctDNA检测标准和阈值尚未统一，可能导致不同实验室之间的检测结果存在差异，未来还需更大规模研究且需要综合多项临床研究的结果进行综合判断。

专家点评

程颖教授：

目前，三代EGFR-TKI单药治疗已成为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线标准治疗，然而EGFR-TKI耐药不可避免，治疗期间定期监测生物标志物以及进展后明确耐药机制，对于判断药物疗效、预测病情走向和制订全程管理策略具有重要意义。如何能够克服和延缓耐药，以三代EGFR-TKI为基础的联合治疗策略，如FLAURA2研究、AENEAS2研究三代TKI联合化疗，MARIPOSA研究三代TKI联合埃万妥单抗均获得了阳性结果^[2-4]。临床上通过精细化管理和全程规划，运用新技术、新药物及新策略为患者量身定制治疗方案，以实现治疗获益最大化，以ctDNA为代表的液体活检技术提供了应用前景。

FLAURA研究中国队列的探索性ctDNA分析为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的精准治疗发展提供了重要洞见。在预测治疗疗效方面，基线未检出EGFRm的患者以及第3周实现EGFRm清除的患者PFS显著延长，提示血浆ctDNA EGFRm早期清除与预后更佳具有潜在相关性。其他第三代 EGFR-TKI 如阿美替尼的II期ACHIEVE研究亦探索了血浆ctDNA EGFRm清除状态与预后的相关性，结果显示第2周期第1天（C2D1）检测出 ctDNA EGFRm清除的患者中位PFS显著优于未清除患者（P < 0.001）^[5]。这些研究结果提示，血浆ctDNA EGFRm早期清除可能是EGFR-TKI一线单药治疗的预后标志物。若治疗后ctDNA EGFRm未清除，或可考虑更为积极的治疗策略（如三代TKI联合化疗等），及时干预以实现更佳疗效。此外，在预测疾病进展方面，FLAURA中国队列结果显示，纵向ctDNA监测可在影像学疾病进展前检测到PD，这为提前通过ctDNA进行治疗管理提供了机会，但基于ctDNA的早期治疗切换能否改善生存，避免等待传统影像学进展导致的治疗延迟，仍需未来的前瞻性临床研究进行验证。

本研究同时探索了ctDNA EGFRm单基因检测 vs. 168基因检测预测疗效的差异。既往研究表明，相比于追踪单个驱动突变，同时追踪多个突变可以提高ctDNA检测的灵敏性和特异性^[6]，但同时，治疗期间ctDNA多基因检测的时间和成本问题制约了其在疾病监测中的发展。本次公布的研究结果显示，EGFR单基因检测与168基因检测在预测PFS及提前识别ctDNA PD方面效果相当，这一结果给予了临床重要启示。在EGFR突变晚期NSCLC的一线临床实践中，动态监测EGFRm单基因状态可能已足够指导大多数患者的治疗决策，同时兼顾成本效益与时效性。

与此同时，多基因检测在EGFR-TKI耐药患者中具有不可或缺的作用。针对中国患者的耐药机制分析显示，一线奥希替尼耐药后主要为MET扩增、EGFR L718Q等基因变异，该结果与既往报道一致。在《三代EGFR-TKI耐药后管理共识》指出，所有对第三代EGFR-TKI耐药的患者均推荐进行耐药机制检测，且需要至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测，为后续治疗提供信息^[7]。针对这部分患者的耐药后治疗，正在持续开发针对性的双靶联合策略。目前，EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗策略正在向更加精准化、个体化的方向稳步进阶，期待未来有更多临床研究为肺癌患者的精准治疗带来指引，使靶向治疗面向更加精准的生物标志物驱动的个体化治疗的转变，为更多肺癌患者点亮生存希望。

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-160650

有效期：2025-08-26

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