前言

表皮生长因子受体（EGFR）突变是亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因变异，发生率在50%以上。其中，19号外显子缺失（ex19del）和21号外显子L858R突变是EGFR最常见的两大突变亚型，分别占EGFR的47%和41%，对常规EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）较为敏感^[1]。尽管三代EGFR-TKI显著改善了EGFR敏感突变患者的预后，但其中位无进展生存期（PFS）多不足20个月，对于脑转移患者的血脑屏障渗透率也有待提升，且MET扩增等耐药机制频发，均限制了EGFR-TKI的应用。除敏感突变外，20号外显子插入（ex20ins）作为EGFR的第三大突变亚型，占整体EGFR突变的4%~10%，其独特的空间构象导致与常规EGFR-TKI结合困难，现有疗法的客观缓解率（ORR）仅5%~27%，疗效有限^[1]，亟需突破性治疗方案。

近年来，新型治疗药物的开发及其联合治疗模式的探索为EGFR突变晚期NSCLC患者的预后改善提供了更多可能，并逐渐成为临床探索的热点。基于多项重磅研究的亮眼结果，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新了相关治疗推荐，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了更精准的临床路径与更多治疗选择。

一线攻坚，新型双抗药物领衔EGFR敏感突变NSCLC联合治疗新高度

新型双抗药物以及联合治疗是EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的重要优化策略，多项研究为临床实践提供了新的循证医学证据。III期MARIPOSA研究探讨了新型EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的应用，旨在通过多靶点协同作用，延缓耐药的发生。结果显示，相较于奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组不仅可显著改善全身PFS获益（中位PFS：23.7个月 vs. 16.6个月；HR=0.70，P<0.001）^[2]，还显示出具有临床意义的颅内PFS改善（HR=0.79，P=0.07），3年颅内PFS率翻倍（36% vs. 18%），提示该方案可降低颅内疾病进展或死亡风险 ^[3]。中位随访时间37.8个月时，奥希替尼单药组的中位OS为36.7个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位OS仍未达到，预计中位OS改善超过一年，联合疗法在OS方面显示出统计学意义和临床意义的显著性改善（HR=0.75，95%CI 0.61-0.92；P<0.005），且OS曲线随时间推移出现拖尾效应，彰显出该联合疗法在延长患者生存期方面可能有持久优势^[3]。

其中，MARIPOSA研究亚洲人群占全球试验总人群的58.6%，在该人群中也观察到了与总人群相似的临床获益。结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS达27.5个月，较奥希替尼单药组（18.3个月）延长近10个月，疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR=0.65，P<0.001）。在脑转移亚组中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位PFS同样优势明显，两组中位PFS分别为18.3个月 vs. 14.7个月（HR=0.72；P=0.062）^[4]。在总生存方面，亚洲人群与总人群具有一致OS获益趋势 ^[3]。在安全性方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼组整体安全性可控，常见的不良事件为皮疹、甲沟炎和输液反应等，大多发生在治疗前4个月，多种预防性管理策略可显著降低不良事件发生率，未发现4级或5级静脉血栓栓塞的报道 ^[3,4]。基于MARIPOSA研究结果，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增“埃万妥单抗联合兰泽替尼”作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗（III级推荐）^[5]，随着适应症获批，指南推荐级别有望进一步提高。

在联合治疗的浪潮下，FLAURA2研究评估了奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗 vs. 奥希替尼单药在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性。相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组显示出临床意义的PFS改善，中位PFS分别为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62，P<0.001），但其OS数据尚未成熟（HR=0.75，95% CI 0.57-0.97，P=0.0280）^[6,7]。在中枢神经系统（CNS）转移亚组中，两组的中位CNS PFS分别为30.2个月 vs. 27.6个月（HR=0.58，P=0.0548），奥希替尼联合化疗组CNS进展或死亡风险降低42%^[8]。安全性结果显示，联合治疗组相比单药组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高（64% vs. 27%），多表现为化疗相关的血液学毒性^[6]。此外，FLAURA2研究的中国队列数据显示，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药组亦可有效改善PFS（研究者评估：27.4个月 vs. 22.3个月，HR=0.56；BICR评估：33.2个月 vs 22.0个月，HR=0.58），该结果对于国内临床更具实际指导价值^[9]。目前，FLAURA2方案已在国内获批，据此，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增“奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC”为I级推荐^[5]。

后线破茧，多通路克服EGFR敏感突变晚期NSCLC靶向治疗耐药

EGFR-TKI靶向治疗耐药是一个不可避免的临床挑战，三代TKI在带来更长生存获益的同时，其获得性耐药机制也更加复杂化，主要包括EGFR通路突变、旁路激活和组织学转化，其中MET扩增和EGFR C797S突变是一线治疗中最常见的耐药机制^[10]。随着EGFR-TKI耐药机制的不断明确，双特异性抗体联合方案的开发以及免疫检查点抑制剂与化疗和抗血管生成治疗药物的联合应用为EGFR-TKI耐药患者带来了新希望。

III期MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗联合化疗±兰泽替尼用于经奥希替尼治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。此前研究结果显示，埃万妥单抗联合化疗组（HR=0.48）以及埃万妥单抗联合化疗与兰泽替尼组（HR=0.44）的PFS显著优于单纯化疗组（中位PFS分别为6.3 vs. 8.3 vs. 4.2个月），分别降低患者疾病进展或死亡风险达52%和56%^[11]。更新后的长期随访结果显示，埃万妥单抗联合化疗方案不仅可改善患者TTD、TTST、PFS2以及TTSP等疾病进展后与症状改善情况相关指标获益，亦可延长患者OS，两组患者的中位OS分别为17.7个月 vs. 15.3个月（HR=0.73；95%CI：0.54-0.99；P=0.039），死亡风险降低达27%，且OS曲线在患者治疗6个月后持续分离，这意味着随着随访时间的进一步延长，埃万妥单抗联合化疗组较对照组患者带来的生存获益更为显著 ^[12]。MARIPOSA-2研究为EGFR突变晚期NSCLC的后线治疗开辟了新路径，基于MARIPOSA-2研究结果，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增“埃万妥单抗联合化疗” 作为EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药后治疗的II级推荐^[5]。

随着对EGFR突变晚期NSCLC肿瘤微环境的理解不断加深，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物和化疗方案的出现为EGFR-TKI耐药后治疗提供了新的可能。ORIENT-31研究最新分析结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗 vs. 单纯化疗在EGFR-TKI耐药患者中取得了有统计学意义的PFS获益，中位PFS分别为7.2个月 vs. 4.3个月（HR=0.51，P<0.0001)，但治疗组之间的OS没有差异，中位OS分别为21.1个月 vs. 19.2个月（HR=0.98）。在调整交叉治疗影响后，OS HR值为0.79（95%CI 0.57-1.09）^[13]。基于此，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将“信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗”上调为TKI治疗后广泛进展并携带EGFR敏感突变NSCLC的I级推荐方案^[5]。此外，IMpower150研究探索性分析显示，对于既往接受过TKI治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与化疗可获得更优的OS获益^[14]。而随后在国内开展的IMpower151研究则显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和含铂双药化疗 vs. 贝伐珠单抗联合含铂双药化疗在TKI耐药后亚组中未达到显著性差异（ITT人群也未达到主要研究终点）^[15]。回顾已经公布的多项免疫四药联合治疗的研究，其结果并不一致，这可能与不同研究的用药方案、纳入人群或对照组设计差异有关，但具体原因以及最优治疗方案仍有待进一步探索。

在新型双抗药物的研发浪潮中，PD-1/VEGF双抗的发展为EGFR突变晚期NSCLC耐药后治疗提供了新的选择。III期HARMONi-A研究首次评估了PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗作为EGFR-TKI耐药后治疗的疗效与安全性，证实了依沃西单抗联合化疗相比单纯化疗能够显著延长中位PFS（7.1个月 vs. 4.8个月，HR=0.46），降低疾病进展或死亡风险54%，但目前OS数据尚未成熟，中位OS分别为17.1个月 vs. 14.5个月（HR=0.80，95% CI 0.59-1.08），差异暂未达到统计学显著性。在安全性方面，依沃西单抗联合化疗的安全性总体可控，≥3级免疫相关不良事件和≥3级VEGF相关不良事件发生率分别为6.2%和3.1%^[16,17]。基于HARMONi-A研究结果，且获得NMPA批准，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增“依沃西单抗联合化疗治疗第一、二代TKI一线治疗失败T790M 阴性NSCLC或者三代TKI治疗失败患者”作为I级推荐^[5]。

难治突围，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗终迎破冰

近年来随着对EGFR ex20ins突变的深入研究，越来越多的靶向治疗药物涌现，为患者点燃了新希望。与小分子EGFR-TKI药物不同的是，以埃万妥单抗为代表的大分子双抗类药物不作用于EGFR蛋白胞内激酶结构域，而是作用于EGFR胞外结构，可有效克服ex20ins亚型的空间构象差异问题，实现更广泛的突变亚型覆盖和良好的抗肿瘤效应^[18]。PAPILLON研究是首个针对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC初治人群对照标准含铂双药化疗获得阳性结果的III期研究，旨在评估埃万妥单抗联合化疗相较于化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，相较于单纯化疗，一线埃万妥单抗联合化疗可显著延长中位PFS近一倍（11.4个月 vs. 6.7个月，HR=0.40，P<0.001），降低患者疾病进展或死亡风险达60％，且两组PFS曲线在早期即出现明显分离，提示联合治疗方案起效迅速^[18]。此外，PAPILLON研究亚洲亚组和中国亚组均显示出与全球总人群一致的PFS获益，尤其是亚洲人群经研究者评估的PFS数据非常亮眼（14.1 vs 6.7个月，HR 0.31， P＜0.0001），为亚洲患者提供了更具参考价值的循证医学证据^[19,20]。在安全性方面，埃万妥单抗联合化疗在总人群和中国人群中因埃万妥单抗相关不良反应导致的治疗中止率分别为7%和0%，整体安全性可控^[18,20]。基于PAPILLON研究的积极结果，2025年2月8日，埃万妥单抗联合化疗用于一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的适应证在国内正式获批，有望成为该类患者的标准一线新疗法，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》上调“埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC”作为I级推荐^[5]。

除大分子双抗外，小分子TKI药物在EGFR ex20ins突变领域仍在艰难探索中。莫博赛替尼是一种选择性靶向EGFR ex20ins突变的EGFR-TKI，基于其单臂EXCLAIM研究结果获批二线治疗适应证，但由于III期EXCLAIM-2研究未达到主要研究终点，因而全球退市^[21,22]。另一款靶向EGFR ex20ins的EGFR-TKI舒沃替尼在WU-KONG1/WU-KONG15汇总分析中展现出治疗潜力，对于未经治疗的ex20ins突变患者，经确认的ORR高达78.6%，所有患者均观察到肿瘤缩小，其RP2D剂量组（300 mg）的中位PFS达到12.4个月，为一线EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者提供了潜在治疗选择，但其疗效仍需在大规模临床试验中进一步验证^[23]。

绝处逢生，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC解锁后线治疗新策略

埃万妥单抗作为大分子双抗的优势不仅体现在EGFR ex20ins突变一线治疗中，后线治疗亦显示出极具前景的临床疗效。CHRYSALIS研究结果显示，埃万妥单抗用于既往接受含铂化疗进展或不耐受的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中， ORR达40%，中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月^[24,25]。基于此，2021年美国FDA批准埃万妥单抗上市，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将“埃万妥单抗后线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC”作为III级推荐^[5]，随着适应症获批，推荐级别有望进一步提升。此外，舒沃替尼在II期、单臂WU-KONG 6研究中的结果显示，后线治疗的ORR达61%，DCR达88%，彰显出良好的治疗潜力^[26]。基于该研究，舒沃替尼获批EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗适应证，2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》也将其作为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗的I级推荐^[5]。

对于EGFR ex20ins突变NSCLC的后线治疗，还有多项小样本研究正在进行初步探索。I期FAVOUR研究显示三倍剂量伏美替尼在EGFR ex20ins突变NSCLC后线治疗中具有初步临床应用前景^[27]。REZILIENT1研究探索了Zipalertinib用于既往接受埃万妥单抗治疗失败的EGFR ex20ins晚期NSCLC中的疗效，为埃万妥单抗治疗失败的患者提供了继续接受精准靶向治疗的可能^[28]。BECOME研究探索了EGFR抗体类药物Becotarug联合奥希替尼治疗经化疗失败的EGFR ex20ins晚期NSCLC的疗效，初步提示了该方案的临床应用潜力^[29]。随着临床实践的持续探寻与新药研发的更迭，未来会呈现更多高效低毒的治疗方案，为EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来新的生机与希望。

结语

EGFR突变晚期NSCLC研究领域持续突破，创新靶向药物及联合治疗方案不断推陈出新，显著改善了EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局。从敏感突变到少见突变，从后线治疗到一线治疗，多项研究成果交相辉映，权威指南推荐动态调整，为精准化临床决策提供重要指导。展望未来，随着创新疗法的研发与临床转化，EGFR突变晚期NSCLC治疗将迈向更加精准化和个体化的治疗新时代，为患者带来更优的生存获益与生活质量提升。

CRC Code：EM-183424 

Approved date：2025/05/28

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