作者：黄谊红，王子莲，中山大学附属第一医院产科

孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）合并妊娠是指女性在妊娠前已确诊糖尿病，根据糖尿病类型分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）合并妊娠和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并妊娠。母体高血糖可对子代产生远期并发症，对公共卫生产生重大影响。因此，系统的孕前评估和管理对减少不良妊娠结局至关重要。

PGDM在妊娠期间对母体和胎儿带来较高的健康风险，这些风险不仅与血糖水平的严重程度有关，还与糖尿病的慢性并发症如视网膜病变、肾病等密切相关。宫内高血糖暴露显著增加了子代远期发生肥胖、高血压和T2DM的风险［1］。通过有效的孕前评估和管理，改善妊娠前和妊娠早期的血糖水平，从而降低不良妊娠结局的发生风险并减轻后代的重大健康负担［2-3］。

2025年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南表明对所有诊断糖尿病且具有生育潜力的女性应常规进行孕前咨询［4］，计划妊娠的糖尿病女性应及时接受孕前专业护理，包括内分泌、母胎医学、营养师、糖尿病护理等专业的支持。我国2022年妊娠期高血糖诊治指南［5］也推荐确诊为糖尿病（T1DM或T2DM）的妇女进行计划妊娠，并行孕前咨询和病情评估。针对PGDM女性孕前评估的主要内容包括：（1）孕前高血糖对配子、胚胎和胎儿发育影响的风险咨询。（2）妊娠前血糖控制水平。（3）有无糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变、心血管疾病和甲状腺功能异常等糖尿病相关并发症。（4）个体化的医学营养治疗指导、生活方式管理以及健康知识宣教等。

1  PGDM对配子、胚胎和胎儿发育的影响

育龄女性孕前的不良内环境会影响卵母细胞发育，进而损害子代健康。卵母细胞生长和成熟的关键窗口容易受到高糖代谢的干扰，甚至在妊娠之前，生殖系统已遭受显著的损害［6］。母体高血糖环境会导致卵母细胞质量的下降。研究发现，利用链脲佐菌素诱导的高血糖性青春期前小鼠模型中，卵母细胞体外成熟潜力、线粒体完整性以及减数分裂纺锤体组装受到损害［7］，非整倍体的发生率增加，从而增加流产或发育异常的风险。此外，高血糖引起的氧化损伤和线粒体功能障碍已被证明能够诱导卵巢卵泡细胞凋亡和卵泡闭锁［8-9］。糖尿病引起的母体高血糖通过下调葡萄糖转运蛋白的表达，减少卵巢滤泡细胞的葡萄糖摄取，进而造成能量匮乏，从而影响卵子成熟和排卵［10］。

流行病学研究显示，即使在孕前进行适当的血糖控制，PGDM孕妇在妊娠后仍然存在较高的不良妊娠结局［11-12］。糖化血红蛋白（HbA1c）控制在指南推荐的目标水平（＜6.5%）内，胎儿发生主要心脏缺陷的风险也增加了2倍以上［11］。孕前或妊娠期间的代谢性疾病仍然会通过表观遗传方式影响后代。子代卵母细胞基因组的超甲基化可以导致代谢异常的跨代遗传效应［13］。PGDM会影响后代多个基因组位点的甲基化，导致后代葡萄糖耐受性不良的表观遗传改变，进而损害胰岛素分泌、增加体重，并提高T2DM的发生风险［14］。Chen等［15］的研究揭示，孕前期的高糖环境可导致卵母细胞中母源效应因子DNA双加氧酶TET3的表达降低和功能减弱，从而改变胚胎DNA的甲基化模式，进而引发子代成年后胰岛素分泌相关基因的表达受限，最终导致子代呈现葡萄糖耐受不良的表型。

PGDM还会导致胚胎器官发育期受损，增加神经管缺陷、心血管畸形和四肢畸形等先天性缺陷的风险，且此风险与妊娠早期HbA1c水平的升高成正比［16-18］。美国国家出生缺陷预防研究报告显示，PGDM孕妇的胎儿神经管畸形发生率是正常孕妇的10倍［19］。PGDM的自发性流产率是非糖尿病孕妇的2~3倍，其风险较高的原因可能包括先天畸形的发生率增加。妊娠早期的高血糖是影响胚胎发育和早期发展的关键介导因子，并通过组蛋白乙酰化等表观遗传变化损害胚胎的正常发育［20］。母体糖尿病引起持久的内质网应激，激活折叠蛋白反应，IRE1α-miR-322-TRAF3调控通路在PGDM引起的神经上皮细胞凋亡和神经管缺陷形成中发挥关键作用［19］。PGDM显著增加了后代患先天性心脏缺陷的风险（RR=4，95% CI：3.51~4.53）［21］，且妊娠前及妊娠早期血糖控制越来越差主要与心脏缺陷的风险逐渐增加有关。母体高血糖对发育中的心脏具有致畸作用。母体T2DM激活c-Jun-N末端激酶1/2应激信号通路，导致胶原合成增加、纤维连接蛋白合成受抑制、促进纤维化并引发心脏神经脊细胞死亡，最终导致胚胎期心脏肥大，增加先天性心脏病缺陷的发生风险［1］。

因此，对于有生育潜力的糖尿病女性，建议接受高血糖对配子、胚胎和胎儿发育不利影响的风险咨询，协助其了解孕前高血糖管理的重要性。

2  PGDM孕前评估的关键指标及评价

孕前评估是确保PGDM获得良好妊娠结局的关键。对于孕前合并T1DM或T2DM的女性，孕前评估在降低先天性畸形（RR=0.29，95% CI：0.21~0.40）、早产（RR=0.85，95% CI：0.73~0.99）和新生儿转入新生儿重症监护病房（NICU）（RR=0.75；95% CI：0.67~0.84）的发生风险方面具有显著效果。孕前评估还能降低早孕期HbA1c、围产期死亡率和小于胎龄儿的发生风险，但是对其他母体和围产期结局的影响较小或无显著效果［2］。PGDM孕前评估的关键指标包括血糖控制目标、糖尿病并发症和合并症评估以及个体化的医学营养指导、生活方式管理和药物调整等。

2.1    血糖控制目标    PGDM的孕前评估和管理中，最重要的部分是妊娠前达成血糖控制目标。糖尿病女性的非计划妊娠会增加胎儿畸形、早产、后代确诊注意缺陷与多动障碍等的发生风险［12, 22］。多项PGDM的观察性研究显示，妊娠早期HbA1c小于6%~6.5%与较低的不良胎儿结局发生率相关［11, 17-18, 23］。围孕期血糖控制达标可降低不良妊娠结局的发生风险，尤其是先天畸形和围产儿死亡的发生风险可降至接近非糖尿病妊娠女性的水平［24］。因此，临床上进行孕前评估时，应强调将血糖水平控制在尽可能接近正常范围内的重要性。理想情况下，糖尿病女性的孕前HbA1c目标值设定为＜6.5%。对于血糖控制不佳的女性，建议尽量在计划妊娠前3~6个月达到妊娠特定的血糖目标。

此外，连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）有助于实现PGDM的血糖控制目标（即血糖在目标范围内的时间与超出目标范围的时间）和HbA1c目标。1项针对T1DM合并妊娠的孕妇进行CGM的随机试验显示，计划妊娠时就开始使用CGM的孕妇，妊娠结局并无显著改善，可能与样本量较小有关［25］。不过，CGM可能使某些尝试控制孕前高血糖的女性获益。因此，推荐需要根据个体化情况权衡利弊。目前尚无关于CGM特定孕前血糖目标值的研究数据。由于T1DM患者体内产生胰高血糖素的α细胞受到自身免疫性破坏，容易发生低血糖。因此，临床上应特别加强低血糖管理，帮助患者在妊娠早期避免因血糖控制加强、身体活动减少以及早孕反应等因素导致的低血糖发生。

2.2    糖尿病并发症和合并症的评估    妊娠期微血管并发症的恶化与糖尿病的高血糖持续时间及孕前血糖控制水平密切相关［26］。妊娠本身不是新发微血管并发症的独立危险因素，但它可加重已经存在的微血管病变。Relph等［27］的研究表明，孕前合并糖尿病相关微血管病变的女性，其微血管并发症的进展与不良妊娠结局的发生风险显著相关。具体而言，患有糖尿病肾病的孕妇具有较高的子痫前期（OR=10.76，95% CI：6.43~17.99）、早产（OR=6.90，95% CI：3.38~14.06）、剖宫产（OR=3.04，95% CI：1.24~7.47）发生风险。此外，围产期死亡（OR=2.26，95% CI：1.07~4.75）、先天畸形（OR=2.71，95% CI：1.58~4.66）、小于胎龄儿（OR=16.89，95% CI：7.07~40.37）以及新生儿入住NICU（OR=2.59，95% CI：1.72~3.90）的发生风险也显著增加。对于孕前合并糖尿病视网膜病变的孕妇，其早产（OR=1.67，95% CI：1.27~2.20）和子痫前期（OR=2.20，95% CI：1.57~3.10）的发生风险增加，但与其他并发症无显著关联。

妊娠合并糖尿病肾病的孕妇发生不良产科并发症的风险明显增加［28］。孕前合并轻度糖尿病肾病的女性在妊娠后可能出现暂时性的肾功能减退。因此，建议糖尿病女性计划妊娠前进行肾功能评估。对于孕前合并严重肾功能不全（血清肌酐>265μmol/L或肌酐清除率＜50 mL/min）的女性，妊娠后可能会出现永久性的肾功能损害。因此，不建议此类女性妊娠，并应在孕前评估时提供避孕咨询。1项纳入18项观察性研究的Meta分析结果显示，PGDM妊娠早期中任何糖尿病性视网膜病变和增殖性糖尿病视网膜病变的患病率分别为52.3%（95% CI：41.9%~62.6%）和6.1%（95% CI：3.1%~9.8%）；新发糖尿病性视网膜病变的患者比例为15%（95% CI：9.9%~20.8%）［29］。因此，建议糖尿病女性在计划妊娠前或明确妊娠时进行一次全面的眼科检查。对于已有糖尿病视网膜病变的女性，在妊娠期间需要密切监测，以评估视网膜病变的稳定性或进展情况，并在必要时提供治疗［30］。增殖性糖尿病视网膜病变可通过激光治疗减少糖尿病视网膜病变加重的风险。根据视网膜病变的程度和眼科医师的建议，每3个月和产后1年对孕妇进行监测。

综上，糖尿病女性在计划妊娠前应完善肝肾功能、心电图、超声心动图和甲状腺功能等相关检查，以评估糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变和心血管疾病等并发症的风险。对于糖尿病女性合并视网膜、肾脏、心血管和周围神经病变者，应在计划妊娠前进行多学科会诊，评估妊娠风险。

2.3    个体化的医学营养指导、生活方式管理和药物调整   对糖尿病及糖尿病前期的女性提供个体化的医学营养治疗指导、生活方式管理、健康知识宣教及药物调整建议。临床医生应根据糖尿病女性的个人饮食习惯和偏好，制定个性化的孕前营养方案，推荐富含谷物、豆制品、坚果、水果和蔬菜的饮食，并减少精加工食品的摄入［31-32］。此外，建议孕前可进行快走等中等强度运动（150 min/周），以改善妊娠结局［33］。根据2023年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）质量标准：妊娠期糖尿病，建议糖尿病女性在计划妊娠前开始补充高剂量叶酸，每日服用至少5mg，以降低胎儿神经管缺陷的发生风险。

对于正在使用不适合妊娠期间使用的降糖药、降脂药和降压药等，孕前评估时应提供关于药物更换的建议，确保在妊娠前通过替代治疗稳定这些药物所管理的疾病和风险因素，如血糖水平、体重、血脂和血压等。从而为妊娠提供更好的健康保障，降低妊娠期并发症的发生风险。

胰岛素是妊娠期血糖管理的首选药物。对于使用非胰岛素降糖药治疗的糖尿病女性，建议在孕前更换为胰岛素以实现最佳血糖控制，同时便于在妊娠早期停用缺乏安全性数据支持的口服降糖药物［34］。如果孕前已使用二甲双胍的女性在妊娠后仍有使用该药的意愿［35］，应在医师指导下进行。若是妊娠前或妊娠早期有服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂药物史，虽不建议因此终止妊娠，但一旦确定妊娠，建议立即停用此类药物［36-37］。

PGDM增加子痫前期的发生风险［38］，因此，ADA指南推荐PGDM孕妇从妊娠12~16周开始，每日服用100~150mg的低剂量阿司匹林，以降低患子痫前期的发生风险。然而，关于阿司匹林对子代的潜在益处，目前仍缺乏充分的证据［38-39］。降脂药物建议可在妊娠前停用，并且对于没有可靠避孕措施的育龄期糖尿病女性应尽量避免使用。然而，当PGDM合并家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病史时，若评估认为服用益处大于风险时，可以考虑继续使用他汀类药物［40］。

3 结语

糖尿病女性的母体高血糖环境会损害配子质量、胚胎和胎儿发育，增加不良妊娠结局的发生风险。全面的孕前评估和管理，特别是血糖控制，对于减少不良妊娠结局至关重要。糖尿病女性在孕前应严格控制血糖水平，确保HbA1c达到目标范围。孕前已存在糖尿病并发症和合并症的患者，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变和心血管疾病等，应进行多学科会诊，对妊娠相关的风险进行全面评估［41-43］。此外，应提供个体化的医学营养治疗方案，药物调整建议和科学的生活方式管理措施，并加强健康知识的宣教，帮助糖尿病女性能够在妊娠前做好充分的准备，提高妊娠期的健康管理水平，从而有效降低不良妊娠结局的发生，保障母儿安全。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  黄谊红：文献检索、分析及文章撰写；王子莲：构建论文框架、全文修改

参考文献略。

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年4月 第41卷 第4期

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