食管癌是全球特别是东亚地区的严重健康风险，东亚地区的食管癌发病率显著高于全球，其中OSCC是主要的组织学亚型。局部晚期可切除OSCC的标准治疗方法是新辅助放化疗（nCRT）联合手术。然而，JCOG1109和CMISG-1701等试验显示，尽管可以带来更好的局部肿瘤控制，但与新辅助化疗（nCT）相比，nCRT的总生存期（OS）并未得到显著改善。这提示，进一步改良全身治疗策略可能是提高OS的关键所在，这其中，免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗的联合治疗策略被寄予厚望。基于此，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队启动了一项双臂、多中心、随机、双盲、II期研究，以比较nCT联合ICI对比单纯nCT 治疗的的疗效。近日，该研究发表于Molecular Cancer，医脉通将研究详情整理如下，以飨读者。

研究背景

免疫疗法的出现改变了OSCC的治疗格局，在晚期或转移性OSCC中，免疫联合治疗策略已成为标准治疗选择。包括大型III期试验在内，多项研究相继评估了ICI联合化疗在OSCC新辅助治疗中的应用，并取得了优秀的病理完全缓解（pCR）数据。然而目前仍缺乏长期生存数据，这提示临床应用ICI+nCT仍需更有力的证据。

研究方法

该研究开展于中国的5家中心，纳入标准为18~75岁、既往未接受抗PD-1/PD-L1治疗的II-III期OSCC患者。所有患者随机（2:1）分配接受纳武利尤单抗联合顺铂+紫杉醇化疗（试验组）或安慰剂联合化疗（对照组），随后接受微创食管切除术（MIE）。对于术后未达到pCR的患者，给予纳武利尤单抗辅助治疗。研究的主要终点为pCR率，次要终点包括R0切除率、无事件生存期（EFS）和OS。所有结局和安全措施均根据意向治疗人群进行评估。此外，研究者还进行了探索性分析，以研究基于ctDNA的MRD分析在评估患者病理应答和预测生存结果方面的作用。研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

研究共纳入90例患者，试验组和对照组的中位年龄分别为62.59岁和65.10岁，男性患者比例分别为83.3%和86.7%，基线特征基本平衡。

针对主要研究终点的分析显示，试验组的pCR率略高于对照组（15% vs. 13.3%；HR=1.13，95%CI：0.38-3.36）。两组的R0切除率未见差异（96.4% vs. 96.6%；p>0.05），试验组的ypN0率为69.1%，显著高于对照组的43.3%（p=0.021）。在手术结局方面，两组的手术时间、术后住院时间和淋巴结清扫术均无差异，但试验组的术中预计出血量显著降低（74.62±38.17 mL vs. 117.86±88.42 mL，p=0.003）。

针对次要终点的分析显示，两组的EFS、无病生存期（DFS）和OS均无显著差异，如图2所示。

图2 EFS、DFS和OS分析

两组中未达pCR的患者接受了术后纳武利尤单抗辅助治疗，试验组和对照组分别有25例和15例完成了治疗。相较于未完成治疗的患者，完成治疗的患者获得了更好的DFS，其DFS表现与pCR患者无显著差异。

探索性分析显示，所有患者的基线ctDNA均呈阳性，而在治疗后，试验组89%的患者ctDNA转阴，显著高于安慰剂组的62.5%（p=0.01）。同时，在所有的检测时间点，ctDNA阴性患者的DFS均显著提高（p< 0.001），亚组分析表明，ctDNA状态是DFS的独立预后因素，如表1所示。

表1 DFS亚组分析

结论与讨论

该研究是首项在OSCC中评估围手术期纳武利尤单抗联合化疗并通过ctDNA监测疗效的临床试验，研究显示，该策略是局部晚期OSCC可行且安全的围手术期治疗策略之一。同时，尽管研究未达主要终点，但研究者针对ctDNA的探索性分析支持MRD成为长期生存结果的替代终点，证实了其在预后评估方面的潜在应用价值。研究者指出，进一步评估ctDNA-MRD、pCR和患者预后之间的关系需要更大规模的III其研究数据，并建议深入研究免疫治疗与ctDNA清除之间的分子机制。

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