医脉通导读

本项研究显示，首发精神病性障碍患者如计划减停抗精神病药，逐渐减量仍是首选，但严格遵循极其缓慢的减药流程可能并无必要。

减停 D2 受体高亲和力拮抗剂（如氟哌啶醇或利培酮）时，须格外谨慎；针对经强效 D2 受体拮抗剂治疗后病情稳定的首发患者，减药期间应加强监测。

鉴于减停 D2 受体部分激动剂或 D2 受体低亲和力拮抗剂时复发风险相对较低，针对首发患者选择上述药物启动治疗或许是更审慎的做法。

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首发精神病性障碍患者（以下简称“首发患者”）中，有多达 85%在缓解后 5 年内复发。抗精神病药维持治疗可以有效降低首发患者的复发风险，主流指南也建议这一人群接受至少 1 年的维持治疗。然而，由于副作用等种种原因，很多首发患者强烈希望减少或完全停用抗精神病药。

抗精神病药物减量的最佳方案尚未确立。一般认为，逐步降低抗精神病药的剂量优于骤停药物，原理在于前者可以降低多巴胺超敏所导致的反跳风险（图 1）。此外，相比于 D2 受体低亲和力拮抗剂和 D2 受体部分激动剂，D2 受体高亲和力拮抗剂在减停后或可引发更显著的超敏反应，患者理论上的复发风险更高，但仍有待进一步确认。

图1 不同停药方式的撤药症状风险（译自 Horowitz MA, 2022）

研究简介

一项 5 月 15 日在线发表于 World Psychiatry.（影响因子 60.5，Q1）的研究中，研究者基于一项多中心单盲随机对照试验（HAMLETT 研究）的数据，探讨了抗精神病药的减量速度及 D2 受体亲和力与首发患者复发风险的相关性。

HAMLETT 研究是全球规模最大的探讨首发患者减量或停用抗精神病药的随机对照试验，受试者来自荷兰 26 个研究中心，年龄 16 至 60 岁，罹患符合 DSM-5 诊断标准的首发精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂样障碍、短暂精神病性障碍等精神分裂症谱系及其他精神病性障碍，当前正在接受抗精神病药维持治疗，筛选时精神病性症状已持续缓解 3-6 个月。这些患者以 1:1 的比例随机分配至维持治疗组（剂量减少≤25%且至少持续 12 个月）或减量/停药组（6 个月内剂量减少>25%/停用），基线及基线后 3、6、12 个月时随访，最长随访 18 个月。

基于 HAMLETT 研究的推荐减量方案（在 20 周内减少 10 mg 的口服奥氮平，即 0.071 mg/天），快于或慢于此速度分别被定义为“快减药”和“慢减药”。

基于 D2 亲和力，抗精神病药被分为以下三类：

► D2 受体高亲和力拮抗剂（K < 10 nM）：氟哌噻吨，氟哌啶醇，匹莫齐特，利培酮，珠氯噻醇，舒必利，帕利哌酮，五氟利多，氨磺必利，鲁拉西酮

► D2 受体低亲和力拮抗剂（K ≥ 10 nM）：奥氮平，氯氮平，喹硫平

► D2 受体部分激动剂：阿立哌唑，布瑞哌唑，卡利拉嗪

研究中的“复发”定义为因精神病性障碍入院、经治精神科医生判断或 PANSS 量表相关条目较基线的变化。研究采用逆概率处理加权（IPTW）调整适应证偏倚，使用 Cox 比例风险模型评估减药速度、D2 受体亲和力及减药路径对复发风险的影响，并对性别、首次发作持续时间、大麻使用情况等因素进行了调整。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献（见文末文献索引）。

研究结果

该研究共纳入 227 名首发患者，平均年龄 27.6 岁，女性 32.2%，精神分裂症患者 42.7%；平均发作持续时间为 193 天，入组时 PANSS 平均总分为 44.4；使用 D2 受体高亲和力拮抗剂、D2 受体低亲和力拮抗剂、D2 受体部分激动剂的患者比例分别为 25.1%、51.1%、23.8%，自缓解至开始减药的平均间隔为 12.7 天，相比于基线的平均减量幅度为 88.3%，“快减药”和“慢减药”的患者分别占 69.2% 和 30.8%，完全停药者占 69.6%。

首发精神病缓解后的 18 个月内，45.8%的患者不幸复发，16.3%需要入院治疗。研究主要发现如下：

1. 复发风险与减量速度无关。

Logistic 回归分析显示，作为连续变量（以奥氮平等效剂量 mg/天计）分析时，抗精神病药的减量速度与复发风险无显著相关性（z=0.989, OR=2.86, 95%CI: 0.38-26.24, p=0.323）；作为二分变量（“快减药”和“慢减药”）分析时，减量速度与复发风险同样无显著相关性（z=−1.058, OR=0.71, 95%CI: 0.37-1.33, p=0.290）。仅分析完全停药或以住院作为复发定义的患者时，抗精神病药的减量速度仍与复发风险无关。

此外，Cox 比例风险模型显示，无论作为连续变量还是二分变量分析，减药速度与至复发时间均无显著相关性。仅纳入完全停药患者的 Logistic 回归分析结果相似。

2. 复发风险与抗精神病药的 D2 受体亲和力显著相关。

总体而言，使用 D2 受体高亲和力拮抗剂的患者中有 57.9%（N=33）在随访期间复发，使用 D2 受体低亲和力拮抗剂或 D2 受体部分激动剂者的这一比例分别为 42.2%（N=49）和 40.7%（N=22）。

与使用 D2 受体高亲和力拮抗剂的患者相比，使用 D2 受体低亲和力拮抗剂（z=−2.104, OR=0.48, 95%CI: 0.24-0.95, p=0.035）和 D2 受体部分激动剂（z=−2.278, OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.88, p=0.023）的患者复发风险显著更低（图 2）；后两组患者之间无显著差异（z=0.291, OR=1.10, 95%CI: −0.57 至 2.17, p=0.771）。

图 2 抗精神病药 D2 受体亲和力与缓解后 18 个月内复发（N=104）及未复发（N=123）的相关性

此外，使用 D2 受体高亲和力拮抗剂者的至复发时间较使用 D2 受体低亲和力拮抗剂（z=−2.211, HR=0.57, 95%CI: 0.34-0.94, p=0.027）和 D2 受体部分激动剂者更短（z=−2.054, HR=0.54, 95%CI: 0.30-0.98, p=0.040）；后两组患者之间无显著差异。

临床启示

本项研究显示，首发患者减停抗精神病药后，复发风险与抗精神病药的 D2 亲和力相关，而与减量速度无关。相比于停用 D2 受体低亲和力拮抗剂或 D2 受体部分激动剂的患者，停用 D2 受体高亲和力拮抗剂的患者复发风险更高、复发更早。这一结果与多巴胺超敏假说一致，即抗精神病药长期阻断纹状体 D2 受体可导致这些受体的代偿性上调，而减停抗精神病药可导致多巴胺介导的信号传导增强及精神病性症状恶化，即所谓的“超敏性精神病”。

然而，D2 受体部分激动剂可能是多巴胺超敏假说的反例：此类药物可能不会导致 D2 受体的代偿性上调，而阿立哌唑甚至被认为可以预防多巴胺超敏的发生。此外，阿立哌唑的半衰期约为 75 小时，其活性代谢产物的半衰期约为 94 小时；相比于半衰期较短的药物，如此长的半衰期可能也有助于减少撤药和复发症状的风险。

相比于 D2 受体高亲和力拮抗剂，D2 受体低亲和力拮抗剂（“平类药物”）的剂量选择范围更广，进而可能有助于降低减量结束时发生多巴胺超敏的风险。动物研究证实，低剂量的抗精神病药似乎不会诱发多巴胺超敏。

综上，本项研究提示：

1. 首发患者如计划减停抗精神病药，逐渐减量仍是首选，但严格遵循极其缓慢的减药流程可能并没有必要。

2. 减停 D2 受体高亲和力拮抗剂（如氟哌啶醇或利培酮）时，须格外谨慎；针对经强效 D2 受体拮抗剂治疗后病情稳定的首发患者，减药期间应加强监测。

3. 鉴于减停 D2 受体部分激动剂或 D2 受体低亲和力拮抗剂时复发风险相对较低，针对首发患者选择上述药物启动治疗或许是更审慎的做法。

文献索引：Gangadin SS, de Beer F, Wijnen B, et al. Risk of relapse during tapering of antipsychotic medication after a first psychotic episode: association with D2 receptor affinity but not with tapering speed. World Psychiatry. 2025 Jun;24(2):240-249. doi: 10.1002/wps.21315.

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