作者：王蓉,高圆圆,高明霞等，兰州大学第一临床医学院，兰州大学第一医院生殖医学中心

早发性卵巢功能不全(POI),即女性在40岁之前便出现的卵巢功能减退的现象,属于妇产科领域中一种常见的内分泌疾病,其主要特征在于卵泡的过早耗竭,这一病理过程可能源于原始卵泡数量的减少、卵泡功能的异常或卵泡闭锁的加速。POI的病理变化主要包括卵泡发育障碍和卵巢组织纤维化,表现为卵巢生殖与内分泌功能的显著降低,甚至完全丧失。POI的主要特征为月经失调,并伴随有促性腺激素水平的异常升高及雌二醇水平的下降。2016年欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)指南提出POI的诊断标准[1],包括:年龄低于40岁,并出现月经稀少或停经现象至少4个月;同时,至少进行两次间隔4周的血清基础卵泡刺激素(FSH)水平检测,且这两次检测的结果均显示FSH水平高于25U/L。POI病因多样,涉及环境、免疫和遗传等因素。近年来,我国POI发病率约1%~7%[2],并处于逐渐上升趋势,且发病日趋低龄化。然而,当前临床治疗手段有限,尚无法有效改善POI患者的卵巢功能和生育能力,因此,其防治越来越受到医学界的关注。炎性衰老(inflamm-aging)这一概念最初由Franceschi等[3]提出:机体内逐渐显现出的长期、慢性炎症反应,这种持续的炎症反应最终会破坏炎症平衡,使得细胞和机体逐渐趋向于促炎状态;炎症因子水平异常、氧化应激加剧、自噬过程失调以及糖基化异常等因素均可能导致炎性衰老的发生。本文综述了炎性衰老引发POI的机制,旨在为临床防治POI提供有价值的参考。

一、炎性衰老引发POI的机制

卵巢微环境对于卵泡生长和卵母细胞发育至关重要,其在个体成长过程中呈现显著变化。女性步入40岁之前,如若机体出现炎性衰老的现象,则极有可能导致POI的发生。截至目前,尚未能全面揭示炎性衰老与POI之间的确切关系。为了更深入地理解这一复杂机制,以下将从炎性衰老通过炎症细胞因子、细胞衰老、免疫衰老、应激、自噬及非酶糖化引发POI的多个维度进行阐述。通过深入探讨这些机制,我们有望为POI的预防和治疗提供更为科学有效的策略。

(一) 炎症细胞因子与POI 炎症因子作为炎症反应的核心调控者,包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)及生长因子等,对卵巢功能的精细调控起着不可或缺的作用。在生理条件下,这些因子通过精密协同,不仅促进卵泡的生长,还维护着卵巢的免疫稳态与组织修复能力,确保了卵巢功能的平稳运行[4]。例如,IL-1能激活前列腺素路径助力卵泡排卵,而IL-6则可通过增强FSH诱导的LH受体表达,促进排卵前卵泡的成熟。然而,在多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等病理状态下,炎症因子的异常表达却对卵巢健康构成了严重威胁。这些失调的因子不仅可能破坏卵巢结构,还会干扰卵泡的正常发育轨迹与排卵过程,进一步扰乱下丘脑-垂体-卵巢轴的激素分泌平衡,从而加剧卵巢功能的损害[5]。此外,它们还可能激活卵巢细胞的凋亡程序,导致卵泡储备减少,直接损害女性的生育能力。当炎症因子过度表达时,机体会陷入一种高度促炎状态,其典型表现为一系列促炎细胞因子水平的显著上升,如IL-1、IFN-γ以及TNF-α等。与此同时,抗炎细胞因子的水平则呈现相应的下降趋势。这种促炎与抗炎之间的失衡,正是炎性衰老的核心特征所在。POI患者及动物模型中均存在此现象,且有研究表明,抗感染治疗可有效调节慢性促炎状态,改善POI小鼠卵巢功能[6-7]。由此可知,炎性衰老与POI的发展紧密相关,且炎症因子的异常表达在这一进程中占据了核心地位。进一步研究揭示,IL-1α和IL-1β与1型IL-1受体结合后,能诱导多种促炎基因表达,这不仅减弱了卵巢对促性腺激素的周期性反应,还影响了卵母细胞的正常发育,加速了卵巢储备功能的消耗[8]。有关于IL-1α敲除(IL-1α-KO)的小鼠实验表明,相较于IL-1α未敲除组,IL-1α-KO小鼠抗苗勒管激素水平更高,卵巢中凋亡蛋白和炎症相关基因的mRNA表达较低,这表明IL-1可能通过增强炎症基因表达或促进细胞凋亡,参与卵巢储备耗竭过程[9]。TNF-α在人类卵母细胞、卵泡膜细胞、颗粒细胞(GCs)及黄体中普遍存在,可引发GCs和卵母细胞的坏死性凋亡,导致生殖细胞消耗,可能是POI发病的重要机制之一[10]。此外,IFN-γ在卵泡闭锁和凋亡反应中也扮演着关键角色。有研究揭示,IFN-γ和TNF-α可通过靶向细胞色素P450家族19亚家族A成员1(CYP19A1)基因损害类固醇生成,同时激活JAK-STAT1信号通路和核因子κB(NF-κB),进而促进GCs凋亡,最终可能会引起卵泡闭锁、卵巢功能障碍以及POI[11]。IL-6在炎症反应和免疫调节中均发挥着至关重要的作用,是一种多效细胞因子。当人类血清中IL-6水平升高时,可能会通过激活胶原蛋白的转录过程,或者刺激相关细胞因子的上调来介导卵巢纤维化,从而对卵巢功能产生显著的负面影响[12]。此外,慢性低度炎症状态能够激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体[13],这一激活可能会诱发卵巢的一系列病理改变,包括GCs的凋亡、卵泡功能的障碍以及间质组织的纤维化,这些改变均有可能引起POI的发生。因此,在POI的早期阶段,炎性因子的变化尤为关键,以IL-6、TNF-α为代表的促炎因子开始显著升高,它们不仅直接诱导卵巢细胞凋亡,减少卵泡储备,还扰乱下丘脑-垂体-卵巢轴的激素平衡,进而影响卵泡的正常发育与排卵[14]。同时,它们还会激活免疫系统,促进免疫细胞浸润与炎性介质释放,形成恶性循环,加剧卵巢损伤。随着POI的进展,炎性因子的表达模式转变为持久且复杂的慢性炎症状561性,POI患者的外周血细胞端粒长度和GCs端粒长度均呈现出明显的缩短现象[21],同时,其端粒酶活性也呈现出较弱的状态。这一发现进一步证实炎性衰老可通过卵巢细胞端粒缩短来降低其储备功能,与炎症反应相互作用可共同对女性的生殖健康构成态。在这一阶段,IL-1β、IL-8等多种炎性因子持续低水平存在,构成了复杂的炎性网络,持续损害卵巢细胞,并促进卵巢组织纤维化,显著降低卵巢储备功能[15]。此外,晚期POI的全身性炎症反应更为明显,累及心血管、代谢等多个系统,加速了机体的整体衰老进程。

(二) 细胞衰老与POI 炎性 衰老进程中,慢性促炎反应可推动细胞及组织衰老,严重时可导致其变性、坏死或组织增生,从而干扰细胞与组织功能的正常发挥。在衰老细胞内,DNA损伤反应(DDR)被激活,这一反应不仅触发细胞衰老相关分泌表型(SASP)的释放,还进一步激活了邻近细胞的DDR和SASP。这一过程将原本局限的炎症反应转变为全身性的慢性炎症状态,从而显著加剧了炎性衰老的进展[16]。衰老细胞与炎症反应相互作用,会引起细胞外基质的异常沉积,进而推动纤维化的发生。此外,这些衰老细胞会分泌更多的细胞因子,如转化生长因子-β(TGF-β)、IL-1β、TNF-α等。根据研究显示,TGF-β1是启动纤维化的关键炎症因子[17],其过度表达能够显著促进细胞外基质(ECM)中Ⅰ~Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的合成,从而加速组织纤维化的进程,并对卵巢功能产生不利影响。同时,IL-1β能够激活成纤维细胞,刺激其产生细胞外基质蛋白,而TNF-α与IL-1β之间的相互作用则会进一步加剧炎症和纤维化的发展。因此,炎性衰老可通过细胞衰老这一过程导致卵泡发育障碍,并引发卵巢组织纤维化,加速POI的发生[18]。衰老的本质是细胞不可逆的复制停滞,而端粒缩短则是衰老起始阶段细胞代谢紊乱的关键事件[19]。在人类卵母细胞中,端粒缩短会引起减数分裂缺陷,降低卵母细胞的发育能力,并增加卵泡闭锁的速度,最终导致卵巢储备功能的衰退。因此,人类卵母细胞中的端粒长度成为了衡量卵母细胞质量的重要指标[20]。有研究深入探讨了POI患者与正常女性在外周血细胞端粒长度、GCs端粒长度以及端粒酶活性方面的差异,其结果显示,相较于正常女威胁,最终可能引起POI的发生。 

(三) 免疫衰老与POI  免疫衰老是随着年龄增长而逐渐显现的免疫系统的功能失调状态,表现为先天性和适应性免疫功能的下降和紊乱,易引发多种疾病。炎性衰老则是从免疫衰老延伸出的一个概念,其关键在于免疫系统因衰老而降低了对衰老细胞和促炎因子的清除能力,导致炎症水平相对升高。若这种慢性低度炎症持续累积,将进一步加速衰老过程,形成恶性循环[22]。因此,炎性衰老与免疫衰老是紧密相连、互为因果的。在炎性衰老过程中,炎症因子可促使免疫抑制细胞如M2巨噬细胞和调节性T细胞代偿性增加,这些细胞通过分泌如TGF-β等免疫抑制因子来影响免疫系统的平衡状态[23]。同时,这些炎症因子还可通过抑制免疫细胞分化来加剧免疫衰老的进程,例如TGF-β能抑制辅助性T细胞的分化,削弱CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性,降低B细胞的免疫反应,最终导致机体对感染的免疫防御以及对炎症的调节能力显著下降[22]。免疫衰老会导致M1/M2巨噬细胞比例失衡,使得M2巨噬细胞在卵巢中占据主导。由于M2巨噬细胞具有重塑ECM和促进组织修复的特性,它们可引发卵巢纤维化并损害其功能,容易引起POI的发生[24]。此外,作为重要的分泌细胞,巨噬细胞释放的细胞因子、趋化因子等可能干扰卵泡的正常发育,进一步加剧对卵巢功能的损害[25]。 

(四) 应激与POI  应激反应是机体在面对内外环境变化时,为维持自身稳态而启动的一种综合性、适应性反应机制,包括氧化应激(OS)和内质网应激(ERS)等,可抵御外界侵害,并与NF-κB、TLR4等炎症信号通路相互关联,共同调控炎性疾病,维持细胞稳态。反之,炎症反应的加剧会增强OS和ERS,从而形成一个复杂的相互作用网络,与POI发生密切相关。1.OS与POI:OS在女性生殖生理过程中扮演着重要角色,它参与并影响着卵母细胞的成熟、排卵过程以及子宫内膜的周期性变化。DelaFuente等[26]的氧化应激-炎症-衰老学说指出,活性氧(ROS)的产生、炎症及衰老之间存在密切联系。在炎性衰老过程中,吞噬细胞活化会生成大量ROS、活性氮来杀死入侵的病原体,同时,机体内ROS的过量产生也会损伤细胞的氧化防御机制,导致ROS及其代谢产物进一步积聚,并损害细胞结构和功能。OS又能够触发机体产生内源性损伤相关分子模式,通过模式识别受体启动NF-κB、JAK等信号通路,诱导炎症因子和趋化因子释放[27],加剧炎性衰老,形成“炎性衰老→ROS→OS→慢性炎症→炎性衰老”的恶性循环。在卵巢中,氧化应激反应是卵泡闭锁的启动因素之一。适量ROS对卵泡发育和排卵至关重要,但其过量会打破氧化还原稳态,引发OS,致使GCs和卵母细胞过度凋亡,最终可能会导致POI的发生[28]。ROS可通过Toll样受体和NLRP3信号通路引发炎症反应,导致GCs中NLRP3表达上升。生理状态下,NLRP3可维持卵泡正常发育,但病理条件下其过度表达则会导致卵巢间质纤维化和细胞自噬,损害卵泡发育,加速卵巢衰老[27]。此外,ROS水平升高会缩短端粒、破坏其功能,导致染色体分离障碍,干扰卵母细胞的分裂和受精,进而降低女性生育能力。线粒体作为细胞内的核心能量工厂,在卵母细胞的发育过程中扮演着举足轻重的角色,它不仅为卵泡的成熟提供能量支持,还是受精等关键生物过程的主要能量来源。因此,线粒体功能的任何异常都与卵巢衰老过程密切相关[29]。然而,当细胞内ROS的平衡被打破,即ROS失调时,它会引发线粒体DNA的变异,阻碍卵母细胞减数分裂,诱发GCs凋亡,造成卵泡闭锁,并减弱卵母细胞和GCs之间的通信,影响卵母细胞的成熟[30]。此外,ROS的过量累积还会直接损害线粒体膜,改变其通透性,降低膜电位,并促进凋亡诱导因子的释放。这一系列连锁反应最终会破坏线粒体内部的氧化平衡状态,进而引发卵巢GCs的凋亡[31]。因此,维护ROS平衡对于保障卵巢健康至关重要。OS可诱导脂质过氧化,干扰生殖细胞减数分裂,影响卵泡发育和排卵,导致卵巢损伤和并可能诱发POI。OS还可通过胶原蛋白沉积来抑制卵泡生长,加速卵巢过早衰竭,进一步加剧POI的发生,降低女性生育能力[32]。此外,炎症与OS协同作用可共同引起DNA损伤,扰乱基因组稳定性,触发细胞程序性死亡[33],可能对卵母细胞发育产生不利影响,并导致卵泡闭锁。由此可知,OS可通过多重机制损害卵巢健康,与炎症协同作用降低女性的生育能力。2.ERS与POI:内质网作为蛋白质加工工厂,能确保卵母细胞成熟所需蛋白质的充足与正确折叠。由于其对环境的敏感性,任何组织微环境变化都可能导致内质网稳态的失衡并诱发ERS。过强或过于持久的ERS,会引发细胞凋亡和组织纤维化[34]。炎性衰老及其负面效应能够激活ERS-凋亡途径,这一过程会加速卵巢卵母细胞或GCs的凋亡,干扰卵泡的正常形成和排卵过程,减少性激素的合成,并促进卵巢纤维化的发生[35]。这些影响最终会导致卵巢储备功能的显著降低,并可能诱发POI。鉴于上述情况,某些干预措施已被证实可通过缓解ERS来改善细胞凋亡,并延缓卵巢衰老的进程。例如,过氧化物还原酶4作为一种重要的抗过氧化物酶,主要定位于内质网,它能够通过抑制ERS相关的凋亡途径,或维持蛋白质稳态,来抑制卵巢GCs的凋亡,并在小鼠模型中可减缓卵巢衰老[36]。

(五) 自噬与POI  自噬是细胞自我清除有害物质的重要机制,对维持炎症平衡和延缓衰老至关重要。炎性衰老会显著抑制自噬,导致卵巢慢性炎症的逐渐积累。轻度炎症在一定程度上能够增强自噬活性,但过度的炎症反应却会导致细胞能量的耗竭,进而抑制自噬过程。在炎性衰老背景下,自噬能力受到明显削弱,这进一步诱导线粒体功能紊乱和蛋白质异常积累。这些变化不仅导致ROS水平增加和OS,还激活了NLRP3的表达,促进了炎症因子如IL-1β和IL-18的释放,从而触发了炎症级联反应[37]。这一过程不仅加速了卵巢的衰老,还可能引发POI的发生。自噬功能障碍还会加重卵母细胞氧化损伤,导致其数量和质量显著下降[38]。有研究表明通过改善自噬过程,可以有效延缓生殖系统的衰老,提升卵巢的寿命,从而缓解POI的发生[39]。

(六) 糖化与POI  随着年龄的增长,晚期糖基化终产物(AGEs)——蛋白质和脂类非酶糖基化反应的最终产物———在血清和各类组织中逐渐积累。在炎性衰老的过程中,AGEs能够与炎症相关分子如S100钙调蛋白等发生相互作用,调控炎症反应、细胞凋亡和自噬过程;此外,AGEs还能诱导IL-1β和TNF-α的分泌,从而提高OS水平,进一步加剧了炎性衰老的563应激、减缓卵母细胞衰老方面展现出了独特的效果,它还能有效减轻卵巢纤维化,降低炎症小体相关因子的表达,延缓卵巢衰老过程。多项实验证实白藜芦醇是一种潜在改善卵巢功能的药物,可抑制卵泡凋亡,增加原始卵泡数量,为卵巢健康提供了有力保障,然而尚需大样本临床试验加以验证,以确保其疗进展[40]。在卵巢中,AGEs与其受体相互作用会激活多条促炎途径,导致卵母细胞中ROS的产生,进而引发卵巢功能衰退,同时还可通过ERK1/2、MAPK信号通路调节卵母细胞的增殖、分化和成熟[41]。此外,卵泡中AGEs的积累还可激活ERS,降低卵母细胞的发育能力。研究发现,AGEs诱导的NF-κB能够通过一定的途径上调赖氨酰氧化酶活性,刺激ECM的产生和胶原蛋白的异常合成,介导卵巢纤维化,从而对卵巢储备功能产生负面影响,可能导致POI的发生[42]。

二、POI的预防和治疗

(一) 预防 

 为了有效预防POI,我们必须对其多样化的病因、发病机制及病理阶段进行全面而深入的考量,并据此制定并实施针对性的综合防治措施。根据中国专家共识[43],这些措施主要包括普及健康生活指导、提供遗传咨询以及预防医源性POI等。

(二) 治疗  

1.生活方式的调整:健康饮食与定期锻炼对POI管理至关重要。建议POI患者调整生活方式,保持膳食平衡,减少糖和咖啡因的摄入,并戒烟限酒。

2. 药物治疗:(1)雌孕激素补充治疗:是临床治疗POI的常规治疗手段,能够有效缓解POI患者失眠、潮热和阴道萎缩等由低雌激素引发的症状。然而,此疗法虽能有效减轻临床症状,但它并不能完全恢复卵巢的正常功能,目前尚无研究证明激素替代治疗能直接通过降低体内炎症状态来改善卵巢功能。(2)雷帕霉素:目前仍在实验阶段,尚未正式用于临床治疗POI。其可能通过调节细胞增殖和凋亡、抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路等机制来保护卵巢功能,为后续临床治疗POI提供了研究基础。(3)抗氧化剂:维生素E作为一种关键的抗氧化剂,它能够清除ROS,进而保护卵母细胞的数量和质量,从而有效延缓POI的进展。褪黑素在抑制氧化效的可靠性与安全性。(4)NLRP3抑制剂:NLRP3炎症小体在慢性炎症诱导的生殖细胞自噬功能障碍中扮演着关键角色。而NLRP3抑制剂如二甲双胍和中药蛇床子素,可通过增强卵巢自噬功能,有效恢复卵巢储备能力,有望为这一疾病的治疗开辟更为广阔的道路,也为NLRP3相关药物的开发指明了方向[44]。

3. 非药物治疗:(1)富血小板血浆(PRP):PRP是通过精密的离心分离技术,在去除红细胞和白细胞后,提取得到的一种富含高浓度血小板的血浆。在治疗POI方面,PRP展现出了一系列复杂而重要的治疗机制,这些机制包括促进血管生成、降低卵巢内的氧化应激水平、保护卵巢组织的健康,以及稳定卵巢微环境等,从而为卵泡的正常发育和成熟提供了有利条件[45]。(2)干细胞及其外泌体:多项研究表明,干细胞移植在动物模型中能有效修复受损卵巢组织并改善其功能。外泌体作为细胞外囊泡的一种,不仅继承了干细胞的多种治疗优势,还能克服干细胞移植的某些不足,因此有望成为干细胞治疗的优势替代方案。在POI治疗中,外泌体已通过多项动物实验证实能够通过不同机制恢复卵巢功能,包括改善卵巢功能、影响卵巢GCs的增殖与凋亡等[46-47]。因此,作为一种新兴的细胞间通信方式,外泌体可能成为打破POI治疗瓶颈的关键手段,为POI患者带来新的治疗希望。鉴于当前临床研究的不足,关于上述方案的有效性证据尚不充分,且其安全性尚待深入验证。基于此,这些方法暂不具备大规模临床推广的条件。

三、总结与展望

当前,POI的病理机制,特别是其与炎性衰老之间的关联,已成为临床和科学研究的焦点。对炎性衰老引发POI的机制的研究,旨在深入理解其在POI发展中的角色,并为制定新的防治策略、延缓卵巢衰老、延长女性生育期限提供科学依据。未来的研究工作应进一步探索炎性衰老与POI之间的内在联系,以期为后续的科研及临床工作提供有价值的参考,推动POI防治策略的不断创新与发展。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志2025年4月第34卷第4期

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