文献索引：Fang, S., Song, B., Yang, X. et al. Severe bradycardia triggered by repetitive transcranial magnetic stimulation in a patient with major depressive disorder and premature ventricular contractions: a case report. BMC Psychiatry 25, 441 (2025). https://doi.org/10.1186/s12888-025-06882-5.

作者：房书平，宋博文，等

通讯作者：李喆，教授，主任医师，硕士导师

本个案研究得到以下课题资助：

校市战略合作项目（2022CDDZ-17，李喆）

抑郁症（Major depressive disorder, MDD）是一种常见心境障碍，其特征是持续的情绪低落、兴趣下降^[1]。MDD 的 12 个月患病率约为 6%^[2]，显著影响社会心理功能并降低整体生活质量^{[2, 3]}。预计到 2030 年，MDD 将成为全球疾病负担的首要原因^[2]。MDD 的病理生理学仍不明确且临床表现复杂多样，近三分之二的患者还伴有焦虑^[2]。目前，针对 MDD 已被证明有效的常规治疗包括药物治疗、心理治疗以及两者结合^[2]。然而，尽管在严格遵守治疗方案情况下，仍约有 30% 的 MDD 患者对足够剂量和疗程的两种或以上抗抑郁药治疗没有反应^[4]。

重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种有效的干预手段，适用于药物治疗和心理治疗未取得满意效果的 MDD 患者^[3-5]。rTMS 作为一种非侵入性疗法，其以良好的安全性和耐受性在临床上被广泛应用^[3]。rTMS 最常见的不良反应是治疗过程中的头皮不适或疼痛（约 40% 的患者）；其次是头痛（约 20%-30%）和疲劳（约 15%-20%）^[3]。这些不良反应通常是轻微且短暂的。另外，癫痫等严重不良反应的发生率极低^[3]。对于没有已知风险因素的个体，rTMS 治疗期间癫痫发作的发生率低于 1/60000（每 1000 次小于 0.02）^[6]。值得注意的是，心动过缓通常不被视为 rTMS 的不良反应。先前的研究表明，rTMS 可能导致心率暂时降低，但尚未发现 rTMS 引发严重心律失常的案例报道。

在本病例报告中，我们首次记录了一例合并室性早搏（Premature Ventricular Contractions，PVCs）的 MDD 患者在接受 rTMS 治疗后出现严重心动过缓（心率 <50 次/分）的情况。这一发现有助于加深我们对 rTMS 治疗可能引发的潜在不良反应的理解，并为优化 rTMS 治疗方案提供一定的参考。

患者为一名 46 岁中国女性。7 年前，她在经历了一段心理应激后，逐渐出现情绪低落、兴趣减退，并伴随无望感、无助感及无价值感。根据《精神障碍诊断与统计手册》第 5 版（DSM-5）标准^[7]，被诊断为中度抑郁发作。期间，患者曾接受艾司西酞普兰（最大剂量为 20 mg/天）联合唑吡坦（10 mg/晚）的治疗，但疗效不佳。

6 年前，患者出现心悸和胸闷症状，经医院心电图（ECG）检查后被诊断为  PVCs，随后开始口服美托洛尔 47.5 mg/天。之后，患者的精神科用药方案调整为艾司西酞普兰（20 mg/天）联合米氮平（15 mg/晚），但疗效仍不理想。患者积极参与心理治疗，并尝试将米氮平调整为阿戈美拉汀（25 mg/晚），然而抑郁症状仍未见明显改善。

3 年前，患者的抑郁症状仍然严重，且伴随明显的焦虑情绪。其 Zung 抑郁自评量表（SDS）评分为 72，提示为重度抑郁^[8]；焦虑自评量表（SAS）评分为 55，提示为轻度焦虑^[9]。根据 DSM-5，患者被当地医院确诊为重度抑郁发作。在医生指导下，患者开始长期服用帕罗西汀（40 mg/天）、坦度螺酮（45 mg/天）及美托洛尔（47.5 mg/天），其抑郁症状得到一定缓解，心率和血压维持在正常范围内，此阶段未再出现心悸或胸闷。

本次入院前 1 个月，患者再次遭遇重大心理压力，抑郁症状显著加重，主要表现为情绪低落、兴趣减退、活动减少、焦虑和紧张。入院前 3 周复查 24 小时动态心电图显示仍存在 PVCs，期间患者继续服用美托洛尔（47.5 mg/天）以对症治疗PVCs。

本次入院，患者被诊断为 MDD 和 PVCs。入院时生命体征如下：心率为 79 次/分钟，血压为 103/86 mmHg。入院后进行的血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、凝血功能、心肌标志物检测，以及尿常规和粪便常规检查结果均在正常范围内。心电图、脑电图、胸部 CT 及头部 MRI 未见明显异常。超声心动图提示左心轻度增大，左心室收缩功能位于正常范围下限。体格检查未发现异常，患者亦无精神或神经系统疾病的家族史。住院期间，患者生命体征平稳，心率和血压维持在正常范围内。既往治疗史提示患者对帕罗西汀、坦度螺酮及美托洛尔有一定疗效，故入院后继续予以帕罗西汀（40 mg/天）、坦度螺酮（45 mg/天）及美托洛尔（47.5 mg/天）治疗。

考虑到患者既往对药物治疗反应有限，且此前未接受 rTMS 治疗。在排除相关禁忌症后，于住院第 4 天开始对患者实施 rTMS 治疗，每日 1 次。运动阈值定义为在对侧拇短展肌诱发静息运动诱发电位所需的最低 rTMS 刺激强度。基于抑郁症皮层活动额叶不对称的理论，rTMS 治疗的主要靶点包括：对右背外侧前额叶皮层（right dorsolateral prefrontal cortex, R-DLPFC）进行低频（low-frequency, LF）刺激，及对左背外侧前额叶皮层（left DLPFC, L-DLPFC）进行高频（high-frequency, HF）刺激^[10]，二者均已被证实具有抗抑郁作用^[11]。其中，以 L-DLPFC 的 HF-rTMS 应用最为广泛；然而，尚无特定刺激靶点显示出明确且普适的疗效，这提示个体化治疗方案的重要性^[12]。

鉴于患者存在明显的焦虑症状，需进行针对性干预，我们选择 R-DLPFC 作为刺激部位。该选择依据既往文献中报道的右侧额叶刺激对焦虑症状具有特殊疗效的证据^{[13, 14]}，同时 LF-rTMS 相较于 HF-rTMS 可能具有更好的耐受性^[11]。治疗安排为每日 14:00 进行，对 R-DLPFC 以 1 Hz 频率进行刺激，刺激强度设定为个体运动阈值的 100%，每次治疗持续 30 分钟，共计 1800 个脉冲，期间无间歇。所有治疗均由专业的医疗人员完成。

在第一次 rTMS 治疗期间，患者报告轻度头晕。疗程结束时，血压为 98/68 mmHg，心率为 58 次/分钟。后续全天动态心率监测显示心率维持在较低水平（52–58 次/分钟）。为保障心血管安全，我们对美托洛尔的剂量进行了减量调整（23.75 mg/天），并持续进行心率监测。

第二次 rTMS 治疗后，患者报告治疗过程中出现明显头晕。临床评估显示其心率为 34 次/分钟（bpm），血压为 127/104 mmHg，血糖水平为 5.8 mmol/L，心电图提示存在窦性心动过缓并伴有心律失常。经过短暂安静休息后，头晕症状自然缓解，患者可自行行走，无明显不适。鉴于安全考虑，暂停美托洛尔，并对其心率、血压、血糖及指尖血氧饱和度进行密切监测。后续多次心率监测显示，rTMS 治疗后心率持续偏低，在治疗日的多次测量中均低于 45 次/分钟（具体监测结果见表1）。收缩压（SBP）范围为 101–117 mmHg，舒张压（DBP）波动于 63–108 mmHg。血糖水平维持在 5.6–5.9 mmol/L，血氧饱和度保持在 97%–98%，均处于正常范围。心电图结果提示持续性心动过缓，并可见频发 PVC。

为进一步明确患者的心脏情况，于第四次 rTMS 治疗当日安排了 24 小时动态心电图及心脏磁共振成像检查。

表1. rTMS 治疗后不同时段的心率（HR）监测情况

24 小时动态心电图显示患者存在心动过缓并伴有频繁的 PVC，平均心率为 66 次/分钟。记录最低心率出现在 14:00 至 15:00 之间，为 39 次/分钟。心脏 MRI 显示轻度左心室扩大。与 3 周前的 24 小时动态心电图报告相比，原报告记录 PVC 5，115 次/24 小时，PVC 成对出现 30 对/24 小时，心室二联律 4 次/24 小时，而本次监测结果为 PVC 21，800 次/24 小时，PVC 成对出现 171 对/24 小时，心室二联律发作 20，934 次/24 小时，同时观察到心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）指数增加。经心血管内科专家会诊，认为目前尚无法明确住院期间严重心律失常的具体病因。

在随后的第 5 天，患者继续原有的帕罗西汀（40 mg/天）与坦度螺酮（45 mg/天）治疗方案，未接受 rTMS 治疗。此期间心率逐渐恢复至 80–100 次/分钟，血压波动于正常范围。患者未再主诉心悸、头晕或其他不适症状。考虑到抑郁症状仍未完全改善，并且患者本人及其家属认为 rTMS 可以更好地缓解患者的抑郁情绪并且强烈希望恢复 rTMS 治疗。中断5天后，我们以原参数重新启动 rTMS。

然而，在恢复 rTMS 当日治疗后 4 小时内，患者心率显著下降至 36 次/分钟；同期血压及随机血糖水平均维持正常。第2日上午，患者心率记录为 52 次/分钟，并伴有间歇性头晕。因出现不适，当日未进行 rTMS 治疗。通过密切监测，其心率于当天下午逐渐恢复至 64 次/分钟。第3日，多次心率测量均显示维持在正常范围，患者未再主诉头晕或其他不适。为进一步评估 rTMS 与严重心动过缓之间的因果关系，使用 Naranjo 不良反应因果关系评估量表进行评分，结果为 9 分，提示二者存在明确因果关联^[15]。

经与患者及家属充分沟通后，决定终止 rTMS 治疗。后续期间继续严密监测心率及血压，以确保患者安全。终止 rTMS 治疗后，患者未再出现心动过缓发作。

心律失常的病理生理机制尚未完全明确，但自主神经系统（Autonomic nervous system，ANS）活动失衡被认为是其重要的促发因素之一^[16]。

ANS 包括交感神经和副交感神经（主要为迷走神经）两个分支，其中迷走神经活性增强可导致心动过缓。严重心动过缓可能引发脑灌注不足、头晕、乏力、呼吸困难、心力衰竭，甚至心脏骤停和死亡。HRV 分析可为自主神经功能状态提供重要信息^[17]。尽管如 PVC 等心律失常与 MDD 通常被视为分别影响心脏和大脑的独立疾病，但它们常常共病，并通过双向因果机制相互关联^{[18, 19]}。在这一复杂且相互作用的“心-脑”关系中，ANS 扮演着关键的中介角色^[18]。作为心脑轴（Heart-Brain Axis, HBA）的核心组成部分^[20]，ANS 在多种常见精神障碍的病理生理过程中具有重要作用^[21]。研究表明，MDD 的严重程度与静息心率呈正相关，而与 HRV 水平呈负相关^{[22, 23]}。

本例 MDD 患者合并心律失常，这在抑郁症人群中并不罕见^[18]。她长期规律服用帕罗西汀、坦度螺酮及美托洛尔，并接受定期的心内科随访。值得注意的是，在过去3年的治疗过程中，患者未曾主诉过心动过缓相关症状。然而，在无任何药物调整的情况下，于开始 rTMS 治疗后出现了严重的心动过缓。即使暂停使用美托洛尔，患者的心率仍未恢复，且心动过缓在 rTMS 治疗过程中持续存在。尤其值得关注的是，在两次不同的情境下暂停 rTMS 治疗 1 天后，患者的严重心动过缓均可自发缓解。Naranjo 不良反应因果关系评分量表评估得分为 9 分，提示 rTMS 与本例严重心动过缓之间存在明确的因果关系^[15]。

与本病例中观察到的现象相似，既往研究已证实 rTMS 治疗可能诱发 HR 下降^{[24, 25]}。在目前已探索的 rTMS 治疗靶点中， DLPFC 被认为对 HR 降低的影响最为显著^[25-27]。rTMS 引起 HR 降低的机制尚未完全明了，这一效应可能与抑郁症相关的大脑网络与 HBA 之间的复杂相互作用有关。DLPFC、膝下前扣带皮层（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）和迷走神经（vagus nerve, VN）是 HBA 的关键组成部分^[26]。DLPFC-rTMS 的抗抑郁作用可能部分归因于对 sgACC 的跨突触激活以及对边缘系统区域（如杏仁核和丘脑）的抑制，从而增强 VN 活性^{[25, 26]}。通过调节这些脑区的网络连接和神经活动，rTMS 可能通过 VN 介导心率下降的生理效应^[28]。

与本例中观察到的现象相反，既往研究认为 rTMS 所引起的 HR 变化通常是短暂且轻微的，被视为有助于 ANS 生理指标的正常化^[26]。早期研究甚至将 HR 作为功能性结局指标，用以优化 DLPFC 的刺激靶点选择^[29]。然而，这些研究多基于健康受试者或无重大躯体疾病的抑郁症患者。本例患者存在频繁的 PVCs，提示其 ANS 功能可能存在潜在障碍。ANS 调节缺陷及心肌电生理不稳定性，可能使心脏对 rTMS 刺激表现出异常敏感性，导致迷走神经过度激活，进一步加重心律失常。

帕罗西汀是一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），与三环类抗抑郁药（TCA）相比，其心血管安全性更高，对 HR 和 BP 的影响较小^{[30, 31]}。坦度螺酮是一种非苯二氮䓬类抗焦虑药物，也是 5-HT1A 受体的部分激动剂，常用于治疗焦虑症状^[32]。其与 SSRI 具有协同作用，被认为是一种有效的抗抑郁增强治疗策略^[33]。已有研究表明，坦度螺酮对 HR 无显著影响，与 SSRI 联合使用通常是安全的^[34]。美托洛尔是一种广泛使用的心脏选择性β受体阻滞剂，常用于心律失常的治疗。约 70% 的美托洛尔在体内经 CYP2D6 酶代谢^[35]，而帕罗西汀及其他 SSRI 可抑制 CYP2D6 活性，从而干扰美托洛尔的代谢，可能导致心率进一步下降^[35]。此外，帕罗西汀可通过增加突触间的血清素浓度，对 ANS 产生一定的调节效应^[36]。虽然上述药物本身通常不会引发明显的心血管不良反应，但在与 rTMS 联合使用的情境下，不排除其协同作用可能诱发严重心动过缓的风险。

在本案例报告中，尽管患者存在 PVCs， HR 仍较低。虽然心律失常等 ANS 疾病并非 rTMS 治疗的禁忌症，但这一现象提示，在对患有精神疾病及病理性心律失常的患者进行 rTMS 治疗时应谨慎。目前，尚无研究明确阐述 rTMS 治疗期间 HR 变化的潜在机制。现有研究存在样本量小的限制，且通常在 rTMS 治疗期间对心血管指标的测量主要用于评估安全性，而非探讨其与 ANS 功能的关系^[27]。因此，未来有必要进行大规模前瞻性研究，以深入阐明 rTMS 参数/靶点与 ANS 反应之间的关联，并进一步探索如何优化 rTMS 方案以更好地应对复杂的脑心关联。

rTMS 治疗可能会影响 ANS，并可能导致已有 ANS 功能障碍的患者出现严重心律失常。因此，在对患者进行 rTMS 治疗时，必须仔细评估其病史及并发的心血管药物。此外，治疗前应记录患者的基线心血管参数，如 HR 和 BP，并在治疗期间持续监测这些参数。尽管 rTMS 对心血管影响的潜在机制尚不完全明确，但本病例突显了 rTMS 治疗期间可能出现严重不良反应，丰富了 rTMS 临床应用的指导原则，并强调了在对有心律失常的精神病患者使用 rTMS 时需谨慎。

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