作者：林学智，内蒙古医科大学第一临床医学院；张国建，内蒙古医科大学附属医院核医学科
《中国心血管健康与疾病报告2022》指出，我国心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)、尤其急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)患病率及死亡率不断升高，为城乡居民最主要致死病因之一。利用无创分子影像学技术可早期精准识别CVD，对指导临床决策、预测预后具有重要意义。成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein， FAP)为Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，高表达于多种以纤维增生反应为特征的肿瘤及免疫相关疾病，现已成为核医学领域研究热点之一，并逐渐用于评估非恶性肿瘤。本文围绕68Ga-FAP抑制剂(FAP inhibitor， FAPI)PET显像用于CVD研究进展进行综述。
1. 预测心室重塑
在心脏泵功能受损急性期，机体可通过激活神经-体液调节、启动心室重塑而增加心输出量。心肌纤维化(myocardial fibrosis， MF)在心室重塑过程中发挥关键作用，并可致心室功能障碍、心律失常、心肌灌注减少及心力衰竭(heart failure， HF)等不良临床结局；其病理基础为缺血性、机械性或代谢性损伤诱导成纤维细胞活化并表达FAP。早期识别活化成纤维细胞对于预测MF进程具有重要临床意义。
KESSLER等对10例无冠心病(coronary artery heart disease， CAD)病史AMI患者行68Ga-FAPI PET/CT检查，均见心肌局灶性FAPI摄取增加，最大标准摄取值(maximum standard uptake value， SUVmax)为8.9±4.4，且活化成纤维细胞体积与肌酸激酶峰值水平呈高度正相关(r=0.90，P<0.01)，提示68Ga-FAPI可在AMI早期无创可视化活化成纤维细胞、预测MF。此外，68Ga-FAPI PET/CT显像还可于AMI再灌注后期预测MF范围。
多项研究结果显示，AMI后6～8天，心肌摄取FAPI范围大于心脏MRI(cardiac MRI， CMR)所见MF范围，可能与部分微血管阻塞区域呈FAPI低摄取有关，提示68Ga-FAPI对于远端心肌反应性纤维化具有提示作用。ZHANG等根据AMI后3～8天摄取68Ga-DOTA-FAPI-04心肌体积预测AMI后12个月左心室重塑的敏感度、特异度及曲线下面积分别为100%、81.3%及0.938，其预测效能高于心肌酶、心脏彩色多普勒超声参数及CMR参数，表明68Ga-FAPI成像有助于检测修复性及反应性MF，可有效预测左心室重塑。
肺动脉高压(pulmonary hypertention， PH)为导致右心室重塑的重要病因之一。既往研究报道，PH患者右心室游离壁摄取68Ga-FAPI与全肺阻力呈正相关，且三尖瓣环收缩期位移<17 mm者标准摄取值(standard uptake value， SUV)相对增高。GONG等分析13例慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者PET/CT，发现9例(9/13，69.23%)呈FAPI高摄取，且SUV与肺动脉舒张压及右心室室壁厚度均呈正相关、与右心室面积变化分数呈负相关。上述研究结果提示，PH患者68Ga-FAPI PET/CT显像表现与右心功能障碍具有一定相关性，但目前相关研究尚少，有待未来深入探索。
2. 检出心脏肿瘤
心脏肿瘤类型多样、病因复杂、临床表现缺乏特异性，为诊断带来困难。68Ga-FAPI对于检出心脏肿瘤具有一定应用前景。ZHAO等报道1例心脏血管肉瘤，18F-FDG PET/CT未见高度浓聚“热区”而68Ga-FAPI PET/CT表现为高摄取，可能与肿瘤在后者中的靶区本底比值(target-to-background ratio， TBR)较高有关。RAO 等则报道1例食管癌伴心脏转移癌患者68Ga-FAPI及18F-FDG PET/CT均见心脏病灶摄取升高，但其心脏病灶在前者中的SUVmax高于后者(12.1vs. 8.6)。因心脏肿瘤发生率低，现有PET/CT研究极少，尚需进一步观察其检出敏感度及特异度。
3. 评估心脏淀粉样变
淀粉样变为蛋白质不稳定或错误折叠形成淀粉样蛋白原纤维并沉积于组织及器官细胞外所致，具有进展快、预后差等特点。心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis， CA)最常见类型为轻链型淀粉样变，其发病机制可能与MF有关；随病情进展，心肌损伤后发生的纤维化重塑加重心功能障碍，进而导致HF发生、发展。郭玉博等分析23例轻链型CA患者FAPI PET/CT及CMR，发现心肌摄取68Ga-FAPI与心肌细胞外容积呈中度正相关，表明FAPI反映的成纤维细胞活化与CMR反映的轻链型CA心肌间质特征变化相符。
GUO等报道1例继发于多发性骨髓瘤的轻链型CA患者左心室心肌呈弥漫性68Ga-FAPI摄取升高，提示FAPI PET/CT有助于评估轻链型CA。68Ga-FAPI PET/CT用于CA研究目前仍处于初级阶段，且大多集中于轻链型CA，亟待开展针对其他类型CA的相关研究。
4. 识别动脉粥样硬化斑块
动脉粥样硬化斑块(atherosclerotic plaque， AP)稳定性受多种因素，如纤维帽变薄、脂质核心坏死/增大、新生血管形成及胶原降解酶增多等的影响；斑块破裂后可进一步形成血栓，引发一系列栓塞事件，故早期识别易损斑块对于预防CVD十分重要。ŠIMKOVÁ等对41例肝脏病变或IgG4相关疾病患者行PET/CT显像，发现1 177个动脉节段68Ga-FAPI-04局灶性摄取升高，其动脉壁TBR与钙化程度呈负相关；且薄纤维帽呈FAP高表达而厚纤维帽呈低表达。
HU等报道1例食管癌患者68Ga-FAPI PET/CT显示冠状动脉易损斑块摄取68Ga-FAPI升高；YANG等报道1例左侧丘脑及小脑梗死患者68Ga-FAPI PET/MRI见基底动脉下段AP摄取68Ga-FAPI升高，并推测该斑块破裂为脑梗死主要原因。上述研究结果表明，68Ga-FAPI能可视化动脉壁中的活化成纤维细胞，有助于探索AP病理机制、早期预防CVD并探索栓塞病因。
5. 检测肿瘤治疗相关心血管毒性
肿瘤治疗相关心血管毒性(cancer therapy-related cardiovascular dysfunction， CTRCD)指放射/化学治疗(化疗)、免疫治疗及靶向药物等抗肿瘤治疗引发的心脏表现，可见于约70%发生肿瘤治疗相关不良事件患者；早期诊断、及时治疗CTRCD至关重要。接受化疗的1例胰腺导管腺癌及接受免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor， ICI)治疗的1例尿路上皮癌患者PET/CT均见大面积心肌局灶性、不均匀性摄取68Ga-FAPI升高，后者心肌摄取升高面积占比高达52%，考虑CTRCD。
FINKE等分析26例接受ICI治疗的恶性肿瘤患者的68Ga-FAPI PET/CT资料，发现合并ICI相关性心肌炎患者的中位SUV高于无CTRCD者，二者中位SUV分别为1.79及1.15，提示68Ga-FAPI PET/CT可用于早期检测CTRCD，并有助于评估恶性肿瘤心脏风险分层。
6. 预测HF
HF为绝大多数CVD的终末期表现，发病率及死亡率在全球范围内始终居高不下，预后较差；MF为其独立危险因素。SONG等对7例HF患者同期行13N-NH3心肌灌注显像及68Ga-FAPI PET/CT显像，发现二者摄取范围并不完全匹配；部分非灌注区域仍有68Ga-FAPI摄取，提示FAP在纤维化早期心肌中呈过表达。WANG等以68Ga-FAPI对包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病及甲亢性心肌病在内的29例患者行PET/CT，发现心肌SUVmax与心脏彩色多普勒超声所测左心室容积参数显著相关，并对HF具有提示意义。
部分基础研究亦得出相似结论。有学者以异丙肾上腺素(isoprenaline， ISO)诱导制备HF大鼠模型，发现大鼠心肌摄取68Ga-FAPI及超声所测心肌收缩力均于注射后第7天达最大峰值，而此时病理学仅见轻微MF。另一项动物实验对大鼠行腹主动脉缩窄术以构建HF模型，术后4周大鼠心肌摄取68Ga-FAPI-04达最大峰值，此时心肌SUV与术后8周左心室舒张及收缩末期内径均呈中度正相关(r=0.77、0.79)，提示68Ga-FAPI PET/CT用于预测HF具有一定潜力。
7. 指导CVD治疗
PET/CT中，伴MF的系统性硬化病(systemic sclerosis， SS)可表现为心肌68Ga-FAPI-04摄取升高，而合并心律失常、N末端B型钠尿肽前体升高及CMR钆对比剂延迟强化阳性患者心肌摄取更高。TREUTLEIN等对比伴MF的SS患者霉酚酸酯治疗前、后68Ga-FAPI PET/CT表现，发现治疗后心肌摄取FAPI明显减少提示治疗有效。
既往研究观察23例接受主动脉瓣置换术的主动脉瓣狭窄(aortic stenosis， AS)患者，发现术后左心室射血分数改善程度与术前摄取FAPI心肌体积呈正相关(r=0.44)，而与CMR参数无明显相关，表明FAPI PET/CT有助于制定AS治疗决策。
目前治疗心房颤动的主流方式为一次性球囊冷冻消融及逐点导管射频消融。KUPUSOVIC等研究发现，球囊冷冻消融治疗后心房颤动患者左心房肺静脉摄取68Ga-FAPI高于射频消融治疗后，其SUVmax分别为4.3±2.2及1.6±0.2，提示以2种方法治疗后心肌损伤程度存在差异，这可能为治疗后心房颤动复发的机制之一；但该研究缺乏治疗前PET/CT资料，可能导致结果误差。
来源：林学智,张国建.~(68)Ga-FAPI PET显像用于心血管疾病研究进展[J].中国医学影像技术,2024,40(07):1096-1099.
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