作者：郝敏，侯勇丽，山西医科大学第二医院妇产科

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系统第二常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，并呈现年轻化的趋势，2022年全球新发病例420 242例，死亡97 704例［1］。有数据显示，我国EC的发病率亦呈上升趋势，中国女性EC发病率总体水平年均增长3.5%［2］。不仅如此，年轻育龄女性的发病率也在增加，45岁以下女性占7.1%，且随着我国育龄期女性平均生育年龄的延后和“三孩”政策的全面实施，该人群中有70%~88%的女性在确诊时尚未完成生育。因此，年轻EC患者的保留生育功能治疗已成为妇瘤领域的研究热点。随着治疗经验的积累和循证医学证据的增加，以及肿瘤研究的快速发展，EC的治疗已经超越了传统组织病理学的范畴。特别是分子分型在临床实践中的广泛应用，为EC保留生育功能的治疗带来了显著进步。这些进步包括适应证的拓展、分子分型指导下的EC治疗、药物治疗的创新、宫腔镜手术与药物治疗的结合，以及免疫治疗的最新进展。这些进步显著提高了肿瘤完全缓解率和患者的妊娠率。本文就EC保留生育功能治疗的最新进展作一阐述，以期帮助临床医师对EC保留生育功能治疗实施更加精确和规范的管理。

1   子宫内膜癌保留生育功能适应证的拓展

依据专家共识和临床指南，对于那些希望保持生育功能的EC患者，必须满足以下条件：（1）年龄不超过40岁；对于年龄40~45岁且有强烈生育愿望的患者，在经验丰富的医疗团队进行全面评估并确保患者充分知情同意后，也可以考虑采取保留生育功能的治疗方案。（2）病理诊断为子宫内膜样腺癌。（3）肿瘤为高分化，并且这一诊断已经过病理专家的会诊确认无误。（4）雌孕激素受体呈阳性。（5）MRI（首选）或超声检查显示肿瘤仅限于子宫内膜层，未见肌层浸润迹象；同时，MRI或CT检查未发现子宫外转移。（6）未合并其他生殖系统恶性肿瘤。（7）不存在保留生育功能治疗使用药物的禁忌证或者妊娠禁忌证。然而，对于中分化（G2）或浅肌层侵犯的患者是否可以保留生育功能，一直存在争议。目前，通过探索，也积累了一些新的证据。

1.1    肿瘤中分化    欧洲妇科肿瘤学会建议对中分化（G2）EC患者采取个体化治疗方案［3］。国外妇科恶性肿瘤协作组针对G2 EC患者进行了一项多中心研究，共纳入23例患者，其完全缓解（complete remission，CR）率为74%，复发率为41%，活产率为17%［4］。北京大学人民医院的研究显示，相较G1 EC患者，G2 EC患者的治疗CR率无明显差异（82% vs. 91%），但后者治疗达CR的时间较长（8个月vs. 6个月）［5］。这些结果均提示中分化EC保留生育治疗具有一定的安全性和可行性，但治疗所需的时间可能更长，并需严密监测治疗中的疾病进展情况。

1.2    肿瘤浅肌层侵犯    英国妇科癌症协会将EC保留生育功能的适应证扩展到浅肌层浸润［6］。但国外一项研究对5例G1 EC伴肌层浸润深度2~3mm的患者予以口服孕激素治疗，其CR率、活产率、复发率分别为100%、60%、40%［7］。虽然有一定的缓解率和妊娠率，但复发率较高且缺乏大数据支持，仍需进一步探究不同程度肌层浸润患者的治疗结局。

2   分子分型对子宫内膜癌保留生育功能治疗的指导

在2013年，癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas，TCGA）项目运用多组学和生物信息学分析，首次提出了EC的分子分型。这一分型方法将EC细分为DNA聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）超突变型（POLEmut）、微卫星不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷型（mismatch repair-deficient，MMRd）、体细胞低拷贝数（copy number low，CNL）或非特异性分子谱型（no specific molecular profile，NSMP）、体细胞高拷贝数（copy number high，CNH）或p53异常型（p53abn）。这些分型有助于更准确地评估预后，并为其精准治疗提供了科学依据。紧接着2020年世界卫生组织（WHO）提出了一种简单的、临床可行的分型方式，即POLEmut型、MMRd型、NSMP型、p53abn型，用于临床危险分层及指导辅助治疗，成为EC诊断、治疗及预后判断的重要依据，并且在保留生育功能治疗方面也展开了深入的研究。

2.1    POLEmut型    这类肿瘤的主要特征包括高突变负荷、独特的特征性突变模式以及良好的临床预后，从而使患者能够从免疫治疗中受益。由于此分型与无进展生存期、无瘤生存期及总生存期延长和远处转移风险降低有关，因此认为是保留生育功能的良好指标［8］。但Chung等［9］的一项荟萃分析纳入54例接受保留生育功能治疗的G1~G2级EC患者，其中2例为POLEmut型，1例在完全缓解66个月后出现复发，另1例在药物治疗过程中出现了疾病进展，2例均接受了子宫切除术。因此，POLEmut型在保留生育功能治疗中的安全性仍需进一步的验证。而且对于那些因POLE基因突变而从Ⅱ期降级为ⅠA1期的患者能否继续进行保留生育功能治疗，也有待进一步的探索和研究。

2.2    MMRd型    MMRd型EC是由MLH1基因甲基化或MMR基因突变引起的，其中携带胚系基因突变的个体被称为林奇（Lynch）综合征患者。由于其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达阳性率较低，故推测MMRd型保留生育功能治疗的效果不佳。2021年，韩国Chung等［9］学者首次报道了关于MMRd型保留生育功能治疗的预后评估，揭示了MMRd型患者的缓解率以及6个月的完全缓解率明显低于p53野生型患者（P=0.018、0.010）。即便实现了完全或部分缓解，MMRd型与p53野生型患者的复发率也未显示出显著差异（25.0% vs. 43.2%，P=0.629）。因此，对于分类为MMRd型的患者，尽管其病理学及影像学检查结果均显示符合保留生育功能治疗的条件，仍不建议采用保留生育功能治疗方案。而Lynch综合征虽未被纳入绝对禁忌证，但由于具有遗传性，保留生育功能方案应区别于一般患者，以确保子代的安全。

2.3    NSMP型    NSMP型是EC分子分型的“垃圾筐”。所有未发现POLE基因突变、MMR缺陷或p53异常的患者，均被归类为NSMP型。该型别的肿瘤预后处于中等水平，但在形态学上，它通常表现为低级别的早期EC。此外，ER和PR的阳性表达率较高，对孕激素治疗反应良好，因此被认为是最有可能从治疗中受益的分子亚型。Chung等［9］的研究发现，在45例NSMP亚型患者中，37例获得完全/部分缓解，缓解率高达82.2%。我国王家祎等［10］的研究也发现，NSMP亚型9个月的完全缓解率为82.9%，妊娠率为71.4%。但Falcone等［11］发现，NSMP型的8例患者中有3例分别在保守治疗的第8、11和41个月复发，表明NSMP型尚缺乏有效的分子标志物指导临床。因此，尽管建议对NSMP患者采取保留生育功能的治疗方案，但在治疗前仍需综合考虑病理学特征和分子分型，以便更精确地进行风险分层，并制定个性化的治疗计划。

2.4    p53abn型    p53abn型的EC表现出较强的侵袭性，容易导致宫旁组织侵犯（淋巴脉管间隙浸润）、肌层浸润以及远处转移。由于其预后较差且复发风险高，原则上不建议采取保留生育功能的治疗方法。但在王益勤等［12］的研究中，2例p53突变型患者在接受保守治疗后，均获得了CR。所以对于依从性高且有随访条件的p53abn亚型患者是否可以进行个体化保留生育功能治疗尚有争论，需要大量临床试验进行验证。

分子分型的应用有助于更精确地评估患者状况，以实现最大程度地保留生育功能治疗。然而，目前仍存在诸多挑战，例如分子分型的细化程度不足；目前大多数研究为小样本回顾性研究，这限制了其结论的普适性。因此，有必要进行更大规模的研究以进一步验证分子分型的可行性和实用性，从而寻找最合适的个体化诊疗方案，为保留生育功能治疗提供更为精确的指导。

3   子宫内膜癌保留生育功能的药物治疗进展

3.1    孕激素治疗    孕激素治疗是EC保留生育功能的经典治疗方式，包括口服高效孕激素和宫内孕激素，其中口服高效孕激素是首选的治疗方案。目前，常用的药物包括醋酸甲地孕酮（megestrol acetate， MA）和醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone，MPA），但用药剂量和时长没有达成共识，通常推荐剂量为MA160~320mg/d、MPA250~500mg/d，治疗持续时间为6~12个月。Wang等［13］的一项回顾性研究表明，随着治疗时间的延长，EC的CR率逐步提高，分别为58%（＜6个月）、76%（6~9个月）和95.5%（＞9个月）。虽然该方案的缓解率很高，但缓解后的复发率也很高，文献报道显示，大剂量孕激素治疗的CR率、复发率分别为76.3%（95%CI 70.7%~81.1%）和30.7%（95%CI 21.0%~42.4%）［14］。该方案伴随着较多不良反应，特别是体重增加和肝脏功能损害，这些因素往往会降低患者的依从性。此外，它还可能加剧患者的肥胖和多囊卵巢综合征症状，从而增加治疗后成功妊娠的难度。因此，对于无法耐受大剂量孕激素的患者，迫切需要寻找新的治疗策略。

左炔诺孕酮宫内释放系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）是一种宫内孕激素治疗方法。该系统通过逐日持续作用于子宫腔局部，释放左炔诺孕酮，有效促使子宫内膜间质细胞发生蜕膜化反应，并导致子宫内膜腺体萎缩，从而实现对EC的治疗效果。但该方案缓解率不稳定，为22%~81.3%，且复发率相对较高，可达38.5%，取出LNG-IUS的患者复发率更高，达64.7%［15］。因此，根据相关指南和专家共识，LNG-IUS联合孕激素或促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗被推荐用于EC患者，以提高CR率并降低复发率。

3.2    非孕激素治疗    近年来的研究表明，对于那些存在孕激素治疗禁忌证、无法耐受大剂量孕激素治疗或孕激素治疗无效的患者，可以考虑使用非孕激素药物治疗方案，例如GnRH-a、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）以及二甲双胍等。其中GnRH-a常常与LNG-IUS联合使用，用法推荐为3.6mg/3.75mg，每28d皮下注射1次。特别是对于肥胖患者而言，其治疗效果更为显著。有多项回顾性队列研究揭示，对于肥胖患者而言，GnRH-a的疗效相较于孕激素更为优越，且GnRH-a与LNG-IUS的联合使用，其疗效明显优于单独使用GnRH-a或孕激素［16］。作为一种新型的高选择性AI，来曲唑在早期EC癌保留生育功能治疗中也展现出了良好的疗效和较少的不良反应。北京协和医院针对孕激素治疗失败的EC患者给予GnRH-a联合来曲唑治疗［17］，发现其CR率为91.7%，妊娠率为42%，活产率为27%，复发率为23%，中位复发时间为18个月，减重≥3%的患者复发率明显降低。因此，2022年《早期子宫内膜癌保留生育功能治疗专家共识》中建议，无法耐受大剂量孕激素治疗、有孕激素治疗禁忌、治疗效果欠佳或体重指数（BMI）过大时（如≥30），可选用GnRH-a联合来曲唑方案，用法推荐2.5mg，每日1次［18］。二甲双胍作为辅助用药，虽显示了一定的疗效，但仍存争议。有研究认为，孕激素联合二甲双胍治疗EC复发率显著降低至10%［19］。也有系统性评价认为，与单独口服孕激素相比，孕激素加二甲双胍治疗的复发率较低，但缓解率和临床妊娠率相似［20］。因此，二甲双胍在EC保留生育功能治疗中的潜在益处仍需进一步深入探究。

3.3    孕激素不敏感患者的治疗    在临床治疗中，相当一部分患者面临原发性或继发性孕激素治疗不敏感的问题，这导致了大约30%的治疗失败率。这种情况不仅延长了治疗时间，增加了不良反应，还可能导致疾病进展，严重影响了EC保留生育功能的治疗效果。对于这部分患者可以采取延长治疗时间或更换治疗方案以及联合治疗方案，从而提高疗效。研究显示，对于孕激素不敏感的EC患者，通过延长治疗时间、联合用药等策略，其28孕周累积CR率可达到56.3%［21］。因此，目前建议对这类患者进行多学科讨论，确保患者充分了解情况，在严密监测下考虑改用其他治疗方案。若无法找到有效的缓解方案，且疾病持续或进展，则建议采取手术治疗。

4   子宫内膜癌保留生育功能的手术治疗进展

既往EC保留生育功能治疗多采用药物治疗，但近年来的研究显示，宫腔镜下手术治疗即宫腔镜下病灶切除术再联合药物治疗可取得较单一孕激素治疗更好的疗效。2021年发布的欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）-欧洲放射治疗与肿瘤学学会（ESTRO）-欧洲病理学会（ESP）指南中强调宫腔镜下病变的完全切除联合后续口服药物或使用LNG-IUS可作为早期EC保留生育功能的治疗方案。一项国外的系统性评价揭示了对于Ⅰ期G1的EC患者，若宫腔镜切除病理确认无肌层浸润，随后采用联合孕激素巩固治疗，其缓解率可达88.9%。此外，一项荟萃分析对比了宫腔镜与孕激素联合使用与仅使用孕激素治疗的疗效差异。结果显示，与单独口服孕激素治疗相比，联合治疗的CR率（98.06% vs. 77.20%，P＜0.0001）和活产率（52.57% vs. 33.38%，P=0.0944）均更高，复发率（4.79% vs. 32.17%，P=0.0004）更低［22］。这些研究一致表明，宫腔镜手术联合孕激素治疗能显著提升单一孕激素治疗的效果；然而，在实施手术时，需留意手术操作时间、膨宫压力等潜在问题。

5   子宫内膜癌保留生育功能的免疫治疗进展

近年来，EC的免疫治疗取得了许多突破性进展，免疫治疗在晚期或复发性EC的治疗中具有重要地位，尤其是POLEmut型、MMRd型可以从免疫治疗中明确获益。但在早期EC保留生育功能治疗中尚未见相关研究。而在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的一项研究中，免疫检查点阻断疗法作为MMRd型EC的新辅助治疗，其初步成果为我们提供了极其珍贵的临床数据和治疗思路。该研究纳入了所有适宜接受初次手术的EC患者，无论其疾病分期或分级如何，均依照既定治疗方案，施以PD-1抑制剂（帕博利珠单抗200mg）作为术前的辅助治疗。研究数据表明，患者影像学客观缓解率达到了37.5%（95%CI 8.52%~75.51%），而病理学应答率则高达50%（其中20%的患者呈现出显著的病理学缓解）。此外，在应答患者中，检测到单克隆T细胞的显著扩增，尤其是CD8+T细胞的增加。药物安全性方面，所有患者均可耐受，提示帕博利珠单抗新辅助治疗MMRd型EC安全可耐受［18］。基于此项研究，我们可以畅想，在不久的将来，免疫治疗是否有望成为EC保留生育功能治疗的新方法。

EC的保留生育功能治疗是当前临床医学界关注的热点问题，虽然对于EC在治疗方面有一些新的进展，但还存在很多问题，如怎样提高妊娠率、降低复发率，怎样更精准、分层、规范治疗及在免疫治疗方面的探索均是EC保留生育功能治疗需进一步进行深入研究的方向［23-25］，期待有更新的研究进展为临床、为患者提供更全面、更获益的治疗方案。

参考文献略。

来源：郝敏，侯勇丽.子宫内膜癌保留生育功能治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(3)：280-284.

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