作者：闫如玉，原韶钟，山西医科大学口腔医院

1.概述

慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）是牙菌斑生物膜引起的非特异性慢性感染性疾病，可造成牙龈炎性出血红肿、牙周袋形成及牙周支持组织的丧失，严重时可致使牙齿松动脱落，是导致35岁以上人群牙齿缺失的主要原因之一。

持续不断的炎症损害使得微生物及炎性介质扩散至全身系统，进而增加糖尿病，动脉粥样硬化等全身疾病的患病风险，而牙周疾病如何影响远端器官（如：肠道）的研究引起我们的关注。炎症性肠炎（Inflammatory bowel disease，IBD）又名“绿色癌症”，临床症状包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），在疾病过程中经历多次复发、缓解，确切病因和发病机制尚无定论。

近年来，我国人群中IBD发病率越来越高，这些IBD患者主要表现为腹泻、腹胀、出血性溃疡等症状，大大降低了患者的生活质量。与此同时，冗长反复的病程也给患者带来极大的经济负担。目前，IBD的治疗主要是通过药物诱导缓解症状，包括氨基水杨酸盐、生物制剂等，必要时采用其他一般措施和/或手术切除。然而，部分患者对现有疗法无反应或失去反应，因此，针对肠道炎症可交付靶点的治疗方法被广泛研究。如：白细胞介素（Interleukin-23，IL-23）、肿瘤坏死因子样细胞因子1A（Tumor necrosis factorlikecytokine 1A，TL1A）。CP和IBD病因均涉及菌群失调与宿主免疫的相互作用，具有同样复杂的发病机制。

国外有研究报道：与单纯患有CP 或者IBD的个体比较，这两种疾病的共存可加剧免疫炎性反应，加重牙周或肠道的破坏，证实了CP可作为IBD独立的危险因素。然而CP如何影响IBD以及IBD如何联合CP加重肠道或者牙周组织破坏尚不清楚，仍需进一步探讨。本综述旨在探讨IBD和CP的相关性和相关机制，从而为伴有CP的IBD患者的诊疗提供新思路。

2.CP 与IBD 的相关性

CP与IBD均为非特异性的慢性病，大量流行病学表明CP与IBD 间存在相关性。据报道，在IBD患者的肠外病变中，占比高达50%的口腔病变可能发生在IBD进展之前或与IBD进展活动平行，在早期发现IBD方面比其他部位具有先天优势，严重的牙周病变可作为IBD的特征性病损。

有学者将CP患者的唾液微生物群饲入葡聚糖硫酸钠（dextransulfate sodium，DSS）诱导的IBD小鼠中，结果发现牙周致病菌加重了结肠炎症，得出结论：牙周炎通过唾液微生物群促进了结肠炎的发展。一项大规模回顾性队列研究纳入了接受健康检查的受试者，评估受试者中CP患者患有UC 的风险值，报告显示：CP 与UC 风险值成正相关关系[风险比(Hazard Ratio, HR)：1:1.56]。此外，一项横断面研究报道了IBD患者中CP患病风险增加，IBD是CP的危险因素[比值比（Odds Ratio, OR）：3.17]。

在一项病例对照研究中，通过对160 名IBD 实验组和100 名没有IBD的对照组患者都进行口腔检查，分析CP与IBD之间的关联，结果显示：与没有IBD的对照组患者相比，IBD 实验组患者的牙周炎患病率、严重程度更高，并伴有更多位点的临床附着丧失（attachment loss, CAL）≥4 mm。

此外，Lynch等人通过生物制剂治疗IBD 患者，对比治疗前后牙周状况，发现IBD活动性的改善可能促进牙周状况的改善。与此同时，Xie等人通过对结扎诱导的牙周炎小鼠行牙周基础治疗，比较治疗前后小鼠肠道屏障功能和微生物群，发现牙周基础治疗后肠道屏障明显改善，致病微生物群也明显减少。迄今为止，虽然CP 与IBD之间双向影响的关系尚无定论，但以上发现有助于促进对IBD患者口腔健康的更多关注，可见进一步探讨CP与IBD的关联尤为重要。

3.CP 与IBD 潜在的相关机制

1）“口腔-肠道”轴

“口腔-肠道”作为消化系统的起点和终点，构成口腔-肠道”轴，两者间双向稳定循环，维持着口腔与肠道免疫的平衡。通过血源性扩散或不断吞咽唾液，口腔常驻微生物群落，如链球菌科（Streptococci）、弯曲杆菌（Campylobacter）等可异位定植于肠道，影响肠道炎症进展。研究表明，链球菌能够通过增加促炎因子γ分泌加重UC；而弯曲杆菌可通过诱导上皮细胞、单核细胞等产生促炎因子等参与IBD进展；克雷伯氏菌属（Klebsiella）对IBD的潜在病理作用则是通过异常激活辅助性T细胞导致肠道的免疫失衡。

Qian J等人在IBD患者肠道微生物中发现了牙周致病菌，首次证实了牙周炎致病菌群可通过吞咽定植肠道破坏肠道微生物菌群，在IBD病情的加重中起到了关键作用。同时，Kei等人将牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）饲入6周龄雄性C57BL/6N小鼠模型，通过检测牙龈卟啉单胞菌接种小鼠和假接种小鼠肠道菌群，比较两者炎性因子水平，得出结论：与假接种小鼠相比，口服牙龈卟啉单胞菌可改变肠道菌群的组成，使得肠道屏障功能减弱，引起肠道炎症的进一步发展。

综上，牙周常驻致病菌可能改变肠道微生物群和肠道上皮细胞的屏障功能，增加肠道通透性，从而影响IBD发病机制，是IBD发生发展的潜在危险因素之一。

2） S100A12

钙结合蛋白A12（calbindin S100A12，S100A12)广泛表达于粒细胞，可促进炎症细胞的募集和促炎因子的分泌。基于对IBD和CP发病机制的最新研究，得出共识，充当晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）和Toll样受体(Toll- like receptor，TLR)的S100A12被认为是促进IBD和CP发生发展的核心驱动途径，可触发核转录因子（Nuclear factor-κB，NF-κB），分泌释放细胞因子。

研究证实，S100A12 及其分泌的细胞因子在牙周及肠道病变组织区过度表达，在IBD 相关的结肠癌的致癌作用中起到了关键作用。Däbritz及其同事监测并比较了处于活动期和缓解期IBD患者的血清S100A12水平，结果显示活动期IBD患者血清S100A12水平明显高于IBD缓解患者和健康对照者，认为S100A12与IBD的预后及复发有密切联系，可能是IBD治疗效果和疾病进展的潜在生物标志物。

有一项病例对照研究以牙周疾病新分类为标准将336名牙周炎患者分为轻、中、重度三组，通过比较3组不同牙周状况患者的血清S100A12的水平，发现血清S100A12水平与牙周组织破坏程度成正比，提示S100A12可能加剧CP的发生发展。庄瑞等人对CP患者行牙周非手术治疗，比较治疗前后的牙周状况和受试对象血清S100A12水平，结果显示，血清S100A12水平显著降低，推测血清S100A12可作为CP疗效评判指标。由此可见，通过降低血清S100A12水平，改善牙周状况进而改善IBD的疗效的研究极为重要。

3） Th17/Treg细胞

Th17和Treg免疫细胞是CD4细胞的子集，它们都可通过TGF-β(transforming growth factor-β，转化生长因子)调控的信号通路激活TH17/Treg细胞。活化的Th17细胞在孤儿受体（RORγt）和信号转导和转录激活因子17（STAT-17）的调节下可分泌促炎因子白细胞介素-17(Interleukin-17，IL-17），招募炎症细胞，介导炎症反应，加剧CP和IBD的进展。

已证实Th17细胞表面标志性表达IL-23，IL-23在IBD发生发展中起到重要作用，IL-23的拮抗剂可减轻IBD 炎症。而Treg 细胞可能通过分泌白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)，TGF-β等抗炎因子改善肠道和口腔炎症，维持免疫稳态。陈晓涛等人通过检测CP和牙周健康者血清Th17细胞水平，发现牙周炎患者血清Th17细胞水平显著增加，其水平与牙周探诊深度成正相关关系，提示了Th17细胞在牙周炎中的致病作用。

Kitamoto等人将结扎诱导的牙周炎小鼠模型静置14天后，对小鼠用DSS以诱导实验性结肠炎，进行免疫学分析，发现，牙周炎小鼠模型产生的牙周炎毒素可导致牙周组织中反应性Th17的活化，产生口腔病理反应性Th17细胞，被激活的口腔来源的致病性Th17细胞迁移至肠道黏膜，导致TH17/Treg平衡倾向于Th17细胞，进而导致肠道炎症。因此，口腔与肠道具有双向关系，其中Th17细胞可能与二者均密切相关，在IBD诊疗中，通过改善牙周状况，调整Th17/Treg表达比值是降低IBD风险值的有效策略，此外，阻止口腔致病性Th17细胞向肠道迁移可能是阻断致病性口腔-肠道轴的替代策略。因此，TH17/Treg相对表达可能为牙周炎和IBD的病理研究创造新的突破。

4） 基质金属蛋白酶8（Matrix metallopeptidase 8，MMP8）

MMP8主要存在于粒细胞，主要负责胶原和细胞外基质的降解，在牙周结缔组织和骨组织破坏中起重要作用。研究证实，MMP-8的过表达与IBD、CP进展相关。Sorsa等人以牙周疾病新分类为标准通过评估轻、中、重度牙周炎三组患者血清MMP8表达水平，得出结论：血清MMP8与牙槽骨吸收程度成正相关。此外，国外有研究指出，血清MMP8在临床应用中已经可作为牙周炎早期诊断的一项重要指标,但尚缺大样本验证实验。

在IBD中，MMP8被认为是主体酶，因为它能够重塑肠道细胞外基质以响应炎症刺激并具有免疫调节作用。有学者在结肠炎大鼠研究模型中，通过治疗大鼠结肠炎，比较治疗前后血清MMP8水平，发现治疗后大鼠结肠炎缓解，血清MMP8 水平显著降低，得出结论：血清MMP8 可作为结肠炎疗效评判指标。施密特等人通过测定并比较伴牙周炎的IBD实验组和IBD对照组患者血清MMP8水平，发现在IBD患者中，血清MMP8水平与牙周严重程度有关。从上述可以推断，通过减少MMP8浓度进而降低牙槽骨吸收水平可以降低IBD风险值。

5） NF-κB信号通路

NF-κB 的信号级联反应可有效的协调炎症和免疫反应，目前在IBD中已受到重点关注。研究证实，在未被刺激的细胞中，参与NF-κB组成的NF-κB二聚体与IκB蛋白相互作用以无活性形式保留在细胞质中，在IBD疾病状态下，TLR可识别肠道微生物产物、炎性细胞因子等抗原，抗原与受体结合激活NF-κB信号传导，导致IκB激酶（IKK复合物）磷酸化，使得异二聚体RelA/p50的核定位，核定位导致促炎因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和白介素-6（Interleukin-6，IL-6）的转录。

有体外研究表明，在IBD中，NF-κB活性程度与肠道炎症严重程度相关,可能成为影响结直肠癌发生发展的主要机制。Pathak等人在结扎诱导的牙周炎小鼠中发现，NF-κB激活剂1（Act-1）缺陷小鼠表现出更高水平的NF-κB信号相关的p-p65蛋白表达，加剧了骨吸收。以往体外细胞实验表明，NF-κB信号通路还参与了牙龈卟啉单胞菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的牙周炎症反应，其表达水平在牙周炎中显著上调。综上推测，CP可能会激活信号NF-κB通路，进而加剧IBD的发生、发展。但目前CP与IBD具体的相关机制尚无定论，后续还需大量的实验进一步对CP与IBD的相关机制进行研究。

4.总结与展望

此前的一些研究结果提示CP与IBD之间具有较为密切的相关性。从微生物学而言，口腔致病菌（克雷伯菌、链球菌科）可参与IBD发展进程。从宿主免疫探讨，与CP 有关的免疫因素（S100A12、TH17/Treg 细胞、MMP-8、NF-κB 信号通路）均可加剧IBD肠道炎症。总之，本综述使得CP与IBD可能相关有了初步的了解，我们仍需探明IBD与CP相互关系和相互作用的具体机制，从而提升二者的防治效果并推广应用。

来源：闫如玉,原韶钟.慢性牙周炎对炎症性肠炎影响的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2025,39(01):75-78.

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