导语

免疫检查点抑制剂 (ICIs) 可改善许多恶性肿瘤的预后，但其诱导的过度免疫反应可能会引起急性肾脏损伤（AKI），常见的病理类型包括急性间质性肾炎（AIN），也可见急性肾小管坏死（ATN）、肾小球疾病（如IgAN）等。本文报道1例与ICIs相关的重症IgA肾病 (IgAN)，并分析相关文献，探索ICIs相关IgA肾病的发病机制及诊疗策略，以飨读者。

病例信息

65岁，男性，诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）T4N0M0期，接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗：卡铂（AUC 6）、紫杉醇（200mg/m²）及帕博利珠单抗（一种人源化的抗PD-1单克隆抗体）200mg静脉输注（每3周一次）。第二疗程结束3周后，患者出现严重急性肾损伤，肌酐水平在1周内从108μmol/L升至570μmol/L，并伴有少尿（每日尿量300mL）。CT扫描显示肾脏无形态学异常或梗阻性尿路病。急性肾损伤需连续进行两次透析治疗。患者自述长期存在显微镜下血尿但未就诊检查，无慢性肾病、高血压、泌尿系统疾病及肉眼血尿病史（图1）。

图1 治疗时间线

化疗和ICI治疗包括卡铂AUC 6、紫杉醇200mg/m²和帕博利珠单抗200mg IV，每3周一次。ICI，免疫检查点抑制剂。

该患者表现为非单纯性肾病综合征，伴有下肢水肿、尿蛋白/肌酐比3.4g/g、血清白蛋白18g/L，同时存在镜下血尿（1129/mm³），无肾外表现。免疫检测显示补体水平正常，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）及IgG型抗肾小球基底膜抗体（抗-GBM）均为阴性。血清蛋白电泳符合炎症表现。鉴于肾小球肾炎快速进展及ICI使用史，开始口服糖皮质激素治疗（1mg/kg）。入院7天后（已开始激素治疗）行肾活检，获取16个肾小球（图2）。光镜下可见80%肾小球存在重度增殖性病变，包括系膜细胞增生、毛细血管内增生及5个活动性新月体形成。肾小球病变伴有间质炎症细胞浸润，但不足以诊断急性间质性肾炎。免疫荧光显示显著的IgA系膜区沉积伴C3共沉积，未见纤维蛋白原沉积。最终诊断为重度IgA肾病，MEST-C组织学评分（预后评分系统）为M1E1S0T1-C2。

图2 患者光镜下肾活检

肾小球显示毛细血管内细胞过多（实线箭头，绿色）、细胞新月体（空心箭头，橙色）和纤维素样坏死（星号，蓝色），Masson三色染色 (A) 和 Jones 银染色 (B)。间质显示轻度至中度炎症、水肿和弥漫性急性肾小管损伤 (C)，放大10倍，Masson三色染色。(D) 免疫荧光示 IgA 系膜染色，无其他明显沉积。

遂停用化疗及ICI治疗，在糖皮质激素基础上加用环磷酰胺冲击治疗（500mg静脉注射）。后因出现肉眼血尿及开始放疗停用环磷酰胺。尽管治疗7天后肾功能改善并脱离透析，但患者4周后仍因严重肺部感染及肺癌进展导致的多器官功能衰竭死亡。

病例讨论

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎之一，但有关ICIs治疗继发IgA肾病的病例报道极少。本文共检索到11例个案报告（9例IgAN和2例IgA血管炎），患者以男性为主（中位年龄70岁，范围50-78岁），均无肾脏病史。ICI相关急性肾损伤（ICI-AKI）的中位发生时间为ICI治疗后5个月（1-12个月）。几乎所有病例均表现为蛋白尿合并镜下血尿的肾小球综合征，并伴有不同程度的AKI。本病例的患者特征与文献报道相似，但AKI出现时间更早（ICI治疗后），且病理表现更为严重——可见显著的毛细血管内增生及活动性新月体性肾小球肾炎，患者还出现了其他病例均未报道的肾病综合征。肾病综合征并非IgAN典型表现，通常与节段性硬化相关，既往也有IgAN合并微小病变病（MCD）的报道。本例既无节段性硬化也无淀粉样变，但未行电镜确认MCD。低白蛋白血症可能还受癌症相关慢性炎症综合征及近期肺部感染等因素影响。

免疫治疗相关IgAN的发病机制

irAEs（包括ICI-AKI）的机制尚未完全阐明，主流假说包括：1）异常自身反应性T细胞活化；2）针对肾脏内源性抗原的外周免疫耐受破坏。本例患者长期服用质子泵抑制剂（PPIs）和非甾体抗炎药（NSAIDs），近期还使用过抗生素，此外多数ICI-AKI患者有合并用药史，有研究证实PPIs是ICI-ATIN的重要风险因素，为外周耐受破坏假说提供了依据。

IgAN是一种"多重打击"发病机制：异常半乳糖基化的IgA1作为自身抗原诱导IgG抗体产生，形成的免疫复合物沉积于肾小球系膜区并引发炎症反应。新近发现30%的IgAN患者存在针对系膜细胞膜表面蛋白的IgA自身抗体，这一可能机制或与ICI诱导的外周耐受崩溃有关。

免疫治疗相关IgAN的诊疗策略

ICI相关IgAN虽罕见，但其发病率可能被低估——该病可仅表现为无症状镜下血尿伴轻度蛋白尿，应在ICI治疗全程中加强肾功能监测，发生AKI时及时行肾活检。

目前ICI-AKI尚无权威管理指南。对于≥2级的ICI-ATIN，建议停用ICI并立即启动糖皮质激素治疗。若诊断为肾小球疾病，可考虑免疫抑制治疗。本例患者因新月体肾炎及严重AKI，采用了大剂量激素联合环磷酰胺冲击方案，后因肺癌进展需放疗及出血性膀胱炎停用环磷酰胺。鉴于严重肾损伤，未尝试ICI再挑战。文献回顾显示11例患者中8例接受了激素治疗（方案各异），1例因合并炎症性肠病联用了霉酚酸酯和抗TNF-α药物。

总结

本文报道了1例ICI相关的重症新月体性IgAN。ICI相关IgAN较为罕见，缺乏权威管理指南，需加强肿瘤科与肾科的密切协作。当前IgAN治疗正经历变革，sparsentan、达格列净等对症治疗药物及靶向布地奈德制剂等特异性疗法均显示出前景，未来有待进一步探索这些新药在ICI相关肾损伤中的应用。

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