作者：丁钰潇，鲁薛芳，方向明，南京医科大学附属无锡人民医院

慢性腰痛（chronic low back pain,CLBP）是常见的肌肉骨骼疼痛性疾病，人群患病率较高。腰痛是指发生在肋缘以下和臀下褶皱上方的背部疼痛、肌肉紧张或僵硬，伴或不伴坐骨神经痛，病人无严重基础疾病（如癌症、感染或马尾综合征）、椎管狭窄、神经根病或其他特定脊柱疾病（如椎体压缩性骨折或强直性脊柱炎）。当腰痛持续超过3个月则为CLBP，其不再指单纯的症状，而是一种由多种发病因素引起的疾病。

CLBP的病理发病机制包括外周和中枢两方面。外周机制是指伤害性刺激损害腰椎或骨盆中的某些结构（如腰椎间盘、小关节、肌肉、筋膜、韧带和关节囊等），这些结构的损伤变性可能会激活大规模的炎性反应。外周神经根不断受到炎性物质的损害，造成病人长期慢性疼痛。

而中枢机制则主要指腰痛刺激可以扩大脊髓背角的感受野，从而刺激中枢神经系统中相关的疼痛区域，随着疼痛的持续时间和强度的增加，CLBP的疼痛阈值降低，病人的痛觉更加敏感。因此，中枢性病理改变也是CLBP重要的发病机制之一，还包括改变大脑中的感觉处理，如下行疼痛调节系统功能障碍，导致大脑中疼痛感觉的放大。通过深入挖掘CLBP中枢神经系统的发病机制，能更好地指导临床诊疗。

血氧水平依赖（BOLD）功能MRI（f MRI）是利用脱氧血红蛋白作为体内的天然对比剂来实时监测脑内的血氧，通过血氧的改变间接反映局部神经元活动的一种无创性成像方法，包括静息态f MRI（resting-state f MRI,rs-f MRI）和任务态f MRI（taskstate f MRI,task-f MRI）。

目前常用的研究方法为功能连接（function connection,FC）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity,Re Ho)。BOLD-f MRI可以评估CLBP病人多个大尺度脑功能网络、丘脑、中脑皮质边缘系统等相关脑区的功能变化，有利于揭示CLBP的中枢性发病机制、指导CLBP治疗、评估治疗疗效。本文就BOLD-f MRI在CLBP的中枢发病机制及治疗评估中的研究进展作一综述。

1. CLBP的中枢发病机制

1.1 大尺度网络

大脑内存在多个空间连贯的且独立的大尺度脑功能网络。与CLBP相关的大尺度脑功能网络很多，包括默认模式网络（default mode network,DMN）、执行控制网络（execution control network,ECN）、突显网络（salience network,SN）、感觉运动网络（sensory motor network,SMN）等，其中DMN和ECN是与CLBP中枢性疼痛相关的主要脑网络。

1.1.1 DMN

DMN是静息态时活跃的一组大脑区域，其功能包括自我反省、思维游走、回忆个人经历和展望未来；主要特征是在静息态下呈现出连续的高水平激活，而在任务态时受到抑制；其核心脑区包括内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex,m PFC）、扣带回前部及后扣带回、楔前叶、角回和颞叶外侧等。DMN是CLBP中枢发病机制中研究最早、最多的脑功能网络。静息态DMN连接异常已经成为CLBP的潜在神经影像生物标志物。

CLBP病人DMN网络内的FC存在异常。有研究发现CLBP病人DMN中的后扣带回和角回之间的静息态FC（rs-FC)减少。近期研究使用基于图论的分析方法比较CLBP病人和健康人群大脑中小世界网络的指标，发现CLBP病人DMN内的节点效率指标显著降低。

CLBP病人的DMN网络与许多其他重要脑区之间的FC也存在异常。有研究发现CLBP的DMN核心区域（如m PFC与岛叶）的共激活增加。另有rs-f MRI研究表明，CLBP病人的DMN与SN、SMN以及ECN之间的网络连接发生了改变，其中关键节点m PFC与SMN中的中央后回、顶叶上叶、中央旁叶以及与SN中的壳核、岛叶、前扣带皮质、尾状体的功能连接增加，与ECN中的中央前回、额内侧回之间的连接减少。

一项使用独立成分分析（independent component analysis,ICA）和基于种子点的FC方法的大样本研究发现，CLBP的DMN与初级运动躯体皮质（S1）之间的rs-FC增加，尤其与S1中的角回、双侧岛叶皮质和额中回区域的连接性增加。

DMN网络连接异常状态与CLBP病人疼痛强度有关。Baliki等的研究结果显示，CLBP病人DMN中部分区域的高频BOLD信号显著增加，这种增加的信号与病人的疼痛强度成正比，进一步分析m PFC的异常高频BOLD信号、异常FC与处理疼痛信号的脑区，发现疼痛处理相关脑区与m PFC之间的FC降低。还有研究计算CLBP病人的ALFF发现，对CLBP病人增加疼痛处理后，DMN中的m PFC、楔前叶、后扣带回的ALFF值较施加疼痛前降低。

部分CLBP病人可出现与疼痛相关的负面情绪（如抑郁症状），而这将进一步加剧关键脑区的功能异常。例如，有研究采用rs-f MRI发现CLBP病人m PFC的异常与疼痛相关的抑郁情绪有关，m PFC区域的神经元活性在CLBP疼痛强度较高的人中更高，且疼痛相关的负面情绪会促使病人大脑增强对m PFC功能调节，这可能是因为CLBP病人需要更多的m PFC神经活动来同时调节疼痛并管理负面情绪。

1.1.2 ECN

ECN是脑网络中负责执行任务和决策工作的区域。作为大脑的主导控制网络之一，它主要负责执行高层次的认知任务，并与其他大脑网络协同工作。ECN主要包括上、中前额叶皮质，前扣带回（anterior cingulate cortex,ACC）、扣带旁回、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）。其中，DLPFC是ECN中的核心脑区，其具有多种功能，该脑区的神经元活动与认知功能、疼痛检测和疼痛调节有关。

CLBP与ECN网络内或网络间的FC变化密切相关。有研究发现，CLBP病人ECN中的左侧DLPFC与小脑的rs-FC降低。一项同时task-f MRI研究表明，在执行激活DLPFC的有效注意任务期间，CLBP病人的ECN网络中，包括右侧DLPFC、背侧前扣带回皮质和双侧上顶叶皮质的激活明显减少。Matsuo等发现CLBP病人在ECN中的ACC和DLPFC区域的BOLD信号显著降低，并与较高的疼痛评分呈负相关，表明这些区域对疼痛的感知能力反应性减弱。

1.2 丘脑

丘脑是间脑中最大的卵圆形灰质核团，位于第三脑室的两侧，它是嗅觉以外所有感觉的整合中枢。CLBP病人需要通过整合大脑各个区域中与痛觉、认知和情感功能有关的多种信息来应对相应临床症状的出现，其中丘脑在该过程中具有至关重要的作用。丘脑是大脑皮质的主要门户，将信息传递到特定的皮质区域，丘脑-感觉/运动皮质回路异常在CLBP的病理过程中发挥作用。

Mao等采用全脑FC分析发现，CLBP病人双侧丘脑和感觉运动皮质之间的rs-FC显著增加，其中右侧丘脑和皮质之间增加的rs-FC与CLBP的疼痛强度呈正相关。还有研究发现，CLBP病人丘脑中的腹侧/后外侧核与中央后回之间、背/腹内侧核和岛叶之间的动态FC增加，而暂时性疼痛加剧会使腹侧/后外侧核与中央后回、DMN之间的动态FC更高。

有研究以丘脑为种子点进行rs-FC分析发现，CLBP病人的丘脑与DLPFC、前扣带皮质、岛叶、后扣带皮质之间的FC增加，其中丘脑-DLPFC间的FC变化与疼痛和抑郁相关的评分相关。这表明丘脑-DLPFC耦合在CLBP慢性疼痛和抑郁情绪的调节中具有重要作用，并可能用于优化临床治疗。

1.3 中脑皮质边缘系统

中脑皮质边缘系统包括中脑-皮质和中脑-边缘这2条多巴胺神经通路，不仅负责调节人们的情感状态，还负责许多高级认知功能（例如学习和记忆的形成）。该系统主要包括中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）、杏仁核、海马、海马旁回、伏隔核等结构，在CLBP的感知和调节中发挥作用。研究表明，以VTA作为种子区进行rs-FC分析时，CLBP病人中脑皮质、中脑边缘系统FC降低，具体表现在VTA与双侧前扣带皮质、m PFC之间，VTA与双侧海马、海马旁之间rsFC降低；CLBP疼痛强度高的病人与疼痛强度低的病人相比，前者VTA与双侧m PFC、双侧前扣带皮质、左海马FC增加。

另有研究发现，CLBP病人中脑边缘系统中的导水管周围灰质（periaqueductal gray matter,PAG）与腹侧内侧前额叶皮质、前扣带回皮质之间的FC增加。有图论分析描述了CLBP中脑皮质边缘系统的变化，即CLBP病人的右侧伏隔核与其他中脑皮质边缘区域的全局效率增加，而m PFC与中脑皮质边缘区域之间的全局效率降低。当病人伴有抑郁悲伤情绪时，左眶额叶皮质与中脑皮质边缘区域之间的局部效率降低，这说明CLBP病人情绪调节期间左眶额叶皮质与中脑皮质边缘区域之间可能与CLBP某些抑郁表型的发生发展有关。

2. BOLD-f MRI在CLBP治疗评估中的应用

临床上已有许多有效的CLBP治疗方法，包括药物、针灸、康复运动治疗等。近年来，BOLD-f MRI逐渐用于CLBP治疗研究中。有效的治疗手段可以调节CLBP病人异常脑区的FC，通过对比CLBP治疗前后的BOLD-f MRI变化可以评估治疗效果、探索不同治疗手段发挥作用的神经机制，进而寻找CLBP治疗的新靶点。

针灸治疗能有效改善CLBP的发作频率、程度及持续时间。有研究显示针灸可同时调节下行疼痛和中脑皮质边缘系统中关键区域的rs-FC，具体表现为针灸可以增加PAG或者VTA与杏仁核的rs-FC，这些脑区rs-FC的增加与疼痛量表评分的降低相关，且基线PAG-杏仁核rs-FC可以预测针灸后治疗反应。另一项rs-f MRI研究显示，经过无痛踝关节针灸治疗后，CLBP病人内侧前额叶皮质所有频段的ALFF值均升高，小脑、后扣带皮质和海马旁回、双侧岛叶皮质区域的ALFF值均降低。

除了针灸治疗以外，脊柱推拿治疗（spinal manipulation therapy,SMT）也能有效地减轻腰痛，且与脑网络连接改变相关。研究发现CLBP病人存在DMN与左侧颞下回、左侧小脑前叶、左侧枕中回、左侧背外侧额上回的rs-FC异常。推拿治疗后主要变化表现为DMN与左侧背外侧额上回FC恢复，DMN与左侧内侧额上回、后扣带皮质rs-FC增强，DMN与左侧楔前叶、左侧回直肌、中脑rs-FC降低。

最近的一项前瞻性研究采用Re Ho方法分析了CLBP病人治疗前、第1次SMT及6个疗程SMT治疗后的静息态脑功能变化，结果表明治疗前CLBP病人右楔前回和额中回的Re Ho值增加，但左楔前回的Re Ho值降低；第1次SMT后病人疼痛程度有所缓解，左楔前回Re Ho值升高，右侧舌回和双侧额上回等脑区Re Ho值降低；第6次SMT后病人疼痛程度进一步减轻，左侧的后扣带回和额上回Re Ho值进一步降低。

无创性脑刺激技术如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,t DCS）可用于缓解CLBP，它可提供低强度电流来调节神经活动，通过作用于内源性阿片类药物系统、改变疼痛的情绪评估以及通过下降途径改变疼痛信号来改善慢性疼痛。Hazime等报道运动皮质上的t DCS可以在CLBP中产生诱导短期和长期镇痛作用，但仅限于与外周电刺激相结合。

随后的研究重点转向研究刺激参与疼痛处理的其他皮质区域，如DLPFC等。许多其他研究也探索了t DCS对CLBP运动皮质的影响，但疗效不明确。Luedtke等研究表明，运动皮质上的t DCS不会改变CLBP个体的运动皮质兴奋性。Schabrun等也报道了运动皮质上的t DCS对CLBP没有治疗作用。由于样本量及分析方法的局限性，不同的研究结果不一，有待后续增加样本量及统一分析方法进行进一步的研究。

3. 小结与展望

综上所述，BOLD-f MRI在CLBP研究中的应用主要包括以下几个方面：（1）探索可能的CLBP中枢发病机制；（2）分析不同治疗手段的作用机制，寻找CLBP可能的治疗靶点；（3）评估治疗效果。目前横向研究居多，样本量不大，研究无明显突破性进展。

今后的研究方向可适当聚焦几个方面：（1）转向纵向研究，做深入观察分析，同时扩大样本量，使研究结果更具说服力；（2）进一步深入挖掘CLBP的中枢发病机制，探寻影响其发生发展的关键或核心脑区并分析具体机制，从而为CLBP的治疗提供更确切的靶点，研发新的治疗手段；（3）从结果入手，分析不同的治疗方法，对比不同的治疗效果，包括单一治疗和联合治疗，找到效果较好的治疗手段，进一步优化临床治疗。

来源：丁钰潇,鲁薛芳,方向明.血氧水平依赖功能MRI在慢性腰痛中的研究进展[J].国际医学放射学杂志,2024,47(02):204-208.

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