作者：韩颜遥，蔡亮，重庆医科大学附属第二医院

心肌纤维化几乎存在于所有慢性心脏病中，并损害心脏功能，是所有心肌疾病的最终共同途径。在血液循环过程中，由于炎症、缺血、压力或容量超负荷、基因突变和老化等因素，会导致心肌细胞的损伤及不可逆的凋亡，从而引起局部心肌成纤维细胞的异常活化、胶原过度沉积及异常分布，修复或替代受损的心肌细胞，最终形成心肌纤维化。传统评估心肌纤维化的金标准为心内膜组织活检，但其为侵入性检查，且采样误差会限制活检的准确性，并不常规应用于临床。

目前临床上常用心脏磁共振（CMR）对心肌纤维化进行无创性诊断，是目前评估心肌局灶性纤维化最有效的方法，但其对弥漫性纤维化诊断效能不佳，并且其识别的纤维化是已经形成的纤维化，无法对纤维化过程进行监测。

近年来，一种新型放射性标记的靶向示踪剂成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）越来越受到学者的关注，大多研究为癌症病人的诊断及治疗方面提供了影像学依据，后有回顾性研究发现了FAPI 摄取与心脏危险因素之间的关联，而现在常被用于心肌纤维化的研究。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种同源二聚体膜结合丝氨酸蛋白酶，在人类胚胎发育期间可在多种组织中检测到其表达。但在成年人中，几乎仅在伤口愈合、纤维化重塑过程及大多数恶性肿瘤等组织重塑活跃的部位才会观察到活化的成纤维细胞高表达FAP。

FAPI在静脉注射到人体后与心脏成纤维细胞膜表面的FAP 特异性结合，再通过PET/CT 进行显像，弥补了上述方法的不足，可以直观地显示纤维化心肌的受累范围，无创性监测心肌纤维化的形成过程，达到对纤维化进行早期干预的目的。FAPI作为目前的研究热点，已有学者对其在几种心脏疾病中的应用进行综述报道。但FAPI的潜在价值仍然在被不断发现，本文就FAPI PET显像和心肌纤维化概述及FAPI PET在多种心血管疾病心肌纤维化中应用的最新研究进展进行综述，以提高临床医师对于FAPI PET显像的认识，实现个体化治疗。

1. FAPI PET显像

FAPI与临床上常用的传统的18F-FDG相较而言具有更多优势，比如生产制作流程更为简便、药物成本更为低廉及患者在注射前无需禁食等。除此之外，有研究显示，FAPI在注射后35 min即可达到较高的靶-本底比值，可减少患者后续的等待时间并提高工作效率。同时，在脑、肌肉、胃肠道、泌尿系统等18F-FDG常出现生理性摄取的器官中，FAPI没有明显的放射性高摄取，这有助于显示上述器官的病灶，且减少对非病理性摄取的误诊率。

FAPI通过与癌症相关成纤维细胞上高表达的FAP结合，在检测表达FAP的肿瘤方面已显示出高敏感度和特异度。研究证明FAPI PET在多种类型肿瘤中的价值通常优于18F-FDG PET，包括疾病诊断、分期及预后评估等方面。此外，FAPI也能靶向纤维化情况下成纤维细胞表达的FAP，无创可视化并动态监测体内的纤维化过程。

临床前和临床研究报道，FAPIPET显像在许多部位纤维化的诊断，例如间质性肺病、急性肾损伤后纤维化、缺血中风后脑纤维化、肝纤维化等中都发挥着重要作用，并已成为识别肿瘤和炎症的有用方法。

2. 心肌纤维化的形式

2.1 反应性纤维化

反应性纤维化是一种早期病变的特征，常伴随着诸如高血压、主动脉瓣膜狭窄等更广泛类型的心肌损害。在反应性纤维化形成的过程中，如果能够找到并控制导致心肌损伤的各种诱发因素，那么这种纤维化就有可能被逆转。但如果诱发因素持续存在导致心肌细胞死亡，则反应性纤维化就有可能进展为替代性纤维化。

2.2 替代性纤维化

心肌梗死后易发生替代性纤维化，其原因主要是心肌细胞膜完整性的丧失或心肌细胞的坏死，表现为局部心肌组织出现纤维化瘢痕。替代性纤维化其分子和结构成分在很大程度上是与反应性纤维化相同的，主要区别在于替代性纤维化通常是局灶性的而不是弥漫性的，并且一般被认为是不可逆的。

3. FAPI显像在心血管疾病心肌纤维化中的应用

3.1 FAPI在急性心肌梗死中的应用

心脏成纤维细胞在急性心肌梗死后的心室重构中发挥关键作用。心肌梗死后由于心肌细胞大量坏死，机体此时会迅速产生炎症反应，心肌成纤维细胞得到活化，进而特异性表达FAP，导致替代性纤维化的发生。早期的适当纤维化反应可保持结构的完整性，而过度或长时间的纤维化则会导致不利的心室重构。

心肌梗死后若不及时采取相应的治疗措施，那么原有的心肌纤维化程度很可能会随着病情进展进一步恶化。并且随着心肌纤维化的持续发展，左室射血分数逐渐降低，心功能异常逐渐加重，将进一步增加心肌梗死或心力衰竭的风险。因此，早期检测心肌纤维化所致的心室不良重构，对预防患者病情发展有十分重要的意义。68Ga-FAPI PET/CT首次评估心肌梗死是在大鼠心肌梗死模型中进行的。在对大鼠冠状动脉进行结扎之后，有研究对心梗大鼠模型进行了连续的68Ga-FAPI显像。结果显示，68Ga-FAPI放射性摄取在冠状动脉结扎后的第6天达到峰值，并在随后的2周内迅速降至基线水平。

FAPI的高摄取主要集中在梗死区和其相邻的边界区，以边界区更为显著，而在远端未受累的心肌区域没有观察到显著的示踪剂摄取。免疫荧光染色也证实了FAP阳性的肌成纤维细胞在损伤心肌中的存在，另一研究也与上述实验结果类似。这两项研究均表明68Ga-FAPI能够可视化成纤维细胞的活化及心肌纤维化活动随时间的变化情况，可以在急性心梗后无创监测部分心肌组织产生心肌瘢痕的过程，可能有助于心梗后患者的替代性纤维化程度的评估，而反应性纤维化监测仍需进一步研究。

随后有学者对急性心梗患者的临床资料进行了回顾性分析，发现在闭塞的冠状动脉分支的支配区域中有强烈的68Ga-FAPI局灶性摄取，而远端心肌及健康志愿者心肌显示出与血池相似的示踪剂摄取，提示梗死部位相较于其他部位而言，存在明显的局部成纤维细胞的活化；而CMR检测到的成熟瘢痕心肌并未摄取68Ga-FAPI，这意味着在梗死后纤维化的形成阶段中，既往已经形成纤维化的心肌组织不会再次出现明确的FAP表达。

该研究还发现，FAPI 摄取的范围大于CMR检测到的实际梗死范围，表明心肌成纤维细胞的活化不仅存在于梗死部位的替代性纤维化，而且可能也存在于有缺血风险的部位，如梗死边界区或冬眠心肌的反应性纤维化。另有研究亦证实急性心梗患者的68Ga-FAPI摄取范围显著大于CMR和心肌血流灌注显像所检测到的梗死和低灌注区域，并累及非梗死心肌区域，与上述研究结果一致。此外，也有研究发现FAPI高摄取与随访时的左室射血分数呈负相关，提示FAPI成像可能为心梗后的左室不良重塑提供一种新的预测因子。

还有学者将68Ga-FAPI显像与冠状动脉造影结果进行对比研究，结果显示FAPI摄取面积与受累的冠状动脉支配的心肌区域具有较好的一致性，再次为FAPI PET对于无创性监测心肌梗死范围的应用提供了佐证。FAPI PET和MR联合构成了一种新型诊断工具。

68Ga-FAPI PET/MR被学者证明其在显示急性心肌梗死后成纤维细胞持续活化的价值，成纤维细胞活化体积显著超过MR所显示的梗死区域，并且与MR参数以及心肌损伤标志物都具有较好的相关性。综上所述，FAPI PET在评估心肌梗死患者心肌纤维化的程度和范围方面具有显著作用，对于协助患者临床早期干预、后续管理及预后评估都有不容忽视的优势。

3.2 FAPI在左室心力衰竭中的应用

心脏须有较强的收缩与舒张能力，才能保持机体正常的血液循环。在心肌纤维化过程中，原本具有弹性的心肌组织变成无能力的瘢痕组织，无法将静脉回流的血液及时地从心脏排出，引起动静脉系统崩溃，逐渐使心力衰竭的程度加重，并且反过来又加重心肌纤维化的程度。心肌纤维化被认为是心力衰竭的关键病理过程，也是心力衰竭患者的不良预后指标。因此，如何控制纤维化对心衰患者的不良影响是未来热点，FAPI PET就利用纤维化这一重要成像靶点对心衰患者进行临床评估及干预。

一项动物实验发现，在心力衰竭大鼠模型中，心肌细胞对68Ga-FAPI的摄取、FAP的表达和心肌的收缩能力均在注射异丙肾上腺素后的第7天达到高峰，而后随着心力衰竭的发生和进展，从第14~28天逐渐减少，表明FAPI PET可视化FAP表达的动态变化，FAP的大面积表达可能引发广泛的心肌纤维化并导致心力衰竭；在其开展的小样本临床研究中，7例心衰患者于同日先后行13N-NH3心肌灌注显像和68Ga-FAPI PET/CT显像，发现心衰患者心肌血流灌注缺损区域与68Ga-FAPI放射性摄取区域不完全一致，并出现部分互补区域，提示FAP的过度表达，与一项关于心梗的研究结果类似。

此外，该研究还发现FAPI参数与心肌损伤的相关临床指标之间无相关性，提示心衰患者FAP异常表达的趋势可能独立于心肌损伤标志物。还有研究建立射血分数保留型心衰大鼠模型，并通过18F-FAPI PET/CT显像显示大鼠模型自第7 周起，心脏左室壁有明显的放射性摄取，免疫组化染色也证实该部位活化成纤维细胞的存在。

一项对大鼠行腹主动脉缩窄术的研究结果也同其他研究基本一致，结果发现大鼠心脏对68Ga-FAPI的摄取在术后第2~8周持续升高，随后逐渐减少，同样免疫组化也发现相应心肌组织的FAP表达。此外，该研究还观察了大鼠肝脏的FAPI摄取，发现心脏和肝脏的FAPI摄取在第4周时呈正相关，表明不同器官之间可能存在早期纤维化联系。

以上研究结果均表明FAPI PET/CT可监测心衰过程中成纤维细胞的活化情况，有助于临床对心衰患者的诊断及预后管理。但目前还未有学者研究FAPI PET对于心衰患者的疗效评估，这可能是未来的一个新方向，以便于指导患者临床用药等方面的问题。

3.3 FAPI在肥厚型心肌病（HCM）中的应用

HCM是临床上最常见的一种原发性心肌病。在HCM中，心肌纤维化先于左室肥厚发展并加重HCM的进展，HCM的整个病程都伴随着心肌纤维化。一项前瞻性研究对50 例HCM 患者和22 名健康志愿者进行18F-FAPI PET/CT 显像，发现HCM患者的心肌左室壁都有明显高于健康对照组的强烈且不均匀的FAPI摄取，并且FAPI摄取范围及节段数均显著大于CMR所示心肌肥厚区域，这是首次应用FAPI显像评估HCM心肌纤维化，并且发现FAPI 摄取量与5 年心源性猝死风险呈正相关。

另一项对49例HCM患者的研究也同样得到上述结论，即18F-FAPI成像与CMR相比能够检测到更大范围的受累心肌，并且可以部分反映 HCM 患者潜在的心肌应变能力受损，这有助于临床提前对HCM患者进行早期干预。一项前瞻性研究也初步探索出18F-FAPI PET/CT可以应用于评估HCM患者的心肌纤维化，可以识别出更多受累心肌，并与CMR的结果呈中等相关。

现有研究均发现FAPI PET对于HCM心肌纤维化成像的可行性，并且比CMR更能检测出受累心肌的范围，提示FAPI成像可先于CMR识别出有可能受损的心肌组织，可用于HCM的风险分层及预后评估，可能对成纤维细胞靶向抗纤维化治疗有更高的价值，未来或可取代CMR成为新的热门成像方式。

3.4 FAPI在肿瘤患者心肌摄取中的应用

FAPI PET/CT在临床工作中已被越来越广泛地用于各种癌症的诊断和分期。FAPI在癌症患者的诊疗方面是一个十分有前景的靶点，同时也是研究放化疗等危险因素导致的心肌损伤的重要突破口。一项回顾性研究分析了经同步放化疗后的食管鳞状细胞癌患者的心肌FAPI 摄取，发现同步放化疗后心肌18F-FAPI 摄取增加，并通过后续的临床随访和动物实验证实18F-FAPIPET/CT成像可以在左室射血分数降低前无创性检测到放化疗导致的心肌损伤，提示FAPI成像在早期监测放化疗诱导的心肌损伤方面也具有一定潜力。

另有学者对蒽环类化疗药物诱导的心脏毒性患者进行监测，发现68Ga-FAPI摄取从第3周开始增加，直到第6周纤维化呈现不可逆改变。而经过依那普利治疗3周后，心肌纤维化程度减轻并且左室射血分数得到改善，这一结果表明FAPI显像不仅可用于心肌纤维化的早期监测，并且在评估蒽环类药物诱导的心脏毒性患者治疗疗效方面也有一定帮助，有助于通过影像数据指导临床用药以改善心脏功能。有研究首次回顾性分析32 例接受68Ga-FAPI PET显像的癌症患者的心脏FAPI 摄取情况，其中6 例患者表现出局灶性心肌摄取，且这部分患者的远端心肌FAPI摄取比无局灶性心肌摄取的患者明显更高，提示这部分远端心肌可能存在一定程度的反应性纤维化。

此外，单因素回归分析显示，冠心病、年龄和左心室射血分数与远端心肌SUV平均值相关，其中以左室射血分数与远端FAPI摄取相关性最强。一项对229 例转移癌患者的研究将FAPI PET/CT数据与临床数据进行多因素回归分析，发现左心室FAPI摄取与促甲状腺激素水平升高、体质量指数升高、既往放化疗史及糖尿病病史呈正相关，提示体内代谢水平的变化可能与心肌成纤维细胞活化有关；此外，研究者还发现FAPI局灶性摄取与心血管危险因素有关，提示FAPI摄取对于发现潜在的心血管疾病风险可能有一定帮助。

还有研究首次对21例心肌可见18F-FAPI中度至强烈摄取的肿瘤患者进行了探索，也报告了FAPI摄取与心血管疾病危险因素之间的关联，结果显示糖尿病、超重和衰老与FAPI摄取增加有关，亦提示体内代谢变化和心脏FAP异常高表达可能相关，为临床决策提供更多依据。此外，FAPI 摄取与左心室收缩功能呈负相关，与心肌损伤标志物最大值之间存在非常强的正相关性，这一结果提示FAPI PET反映心肌损伤程度的潜力，并可能成为一种新的心肌损伤评估手段。

3.5 FAPI在肺动脉高压所致右室纤维化中的应用

肺动脉高压使肺动脉阻力增大，右心室长期压力超负荷，出现与左室类似的心室重塑，最终发展为右心衰竭和右心室心肌纤维化。一项研究就利用18F-FAPI-42PET/CT观察到，随着肺动脉高压持续时间逐渐延长，右心室心肌纤维化会逐渐加重，右心室功能也逐渐下降，并且PET/CT对于纤维化评估的敏感性和准确性与病理无显著差异。

有两项研究均前瞻性纳入肺动脉高压患者，发现大多数患者右心室游离壁有68Ga-FAPI的摄取，还发现右心室的摄取与右心室功能不全存在相关性。上述研究表明FAPI PET不仅在左室心肌纤维化中起作用，而且可成为一种评估肺动脉高压所致右室纤维化的无创性手段。

3.6 FAPI在其他心肌纤维化中的应用

免疫检查点抑制剂（ICI）是当前肿瘤治疗的一项重大突破，但其带来的不良反应如ICI相关心肌炎仍然具有挑战性。一项回顾性研究首次应用68Ga-FAPI PET/CT检测ICI相关心肌炎引起的心肌改变，在每位具有心肌炎证据的患者中均发现中位SUV值高于对照组，并且在2/3的患者中，免疫染色检测到相关的淋巴细胞浸润。

该研究表明FAPI PET/CT可以识别由ICI相关心肌炎引起的局部心肌重塑，但该研究样本量小，仍然需要深入研究以探讨FAPI PET/CT在ICI 相关心肌炎中的最佳检查时机及应用价值。主动脉瓣狭窄引起的左室壁压力超负荷是导致左室肥大及纤维化的重要原因。心肌纤维化和心室重塑是判断主动脉瓣狭窄患者生存预后的重要预测指标。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是一种创伤小、手术时间短、无需心肺转流的手术方式，是目前对于主动脉瓣狭窄高危患者一种常用的治疗方法。

有研究首次对TAVR前主动脉瓣狭窄患者的心肌68Ga-FAPI摄取进行分析，在TAVR前1~3 d进行FAPI PET检查，发现FAPIPET可识别TAVR候选者中不同程度的左心室成纤维细胞活化，提示其可能成为筛选最佳TAVR候选者的有用工具。

此外，FAPI成像不仅用于检测心室的心肌纤维化，而且对于显示心房成纤维细胞的活化也有帮助。一项纳入28例心房颤动患者的概念验证研究就证实了这一点，该研究显示17例持续性心房颤动患者和5例阵发性心房颤动患者的心房均不同程度摄取18F-FAPI，且持续性心房颤动患者FAPI摄取率显著高于阵发性心房颤动患者。该研究初步表明，FAPI 成像可用于评估心房颤动患者心房的FAP表达，后续可进行下一步的研究，探讨FAPI对于心房颤动患者的临床价值。

来源：韩颜遥,蔡亮.成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET显像在心肌纤维化中的应用进展[J].分子影像学杂志,2025,48(02):247-252.

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