中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队聚焦于
Q1：近期，您和团队的《动态ctDNA监测对三阴性乳腺癌新辅助化疗患者复发风险的分层研究》发表于Nature Communications。能否请您简要介绍该研究背景及结果如何？未来您和团队还将开展哪些研究？
刘强教授：
我们课题组专注于循环肿瘤DNA（ctDNA）的研究已有十余年历史。自2014年The New England Journal of Medicine 首次报道ctDNA可用于晚期乳腺癌疗效监测及治疗决策后，我们便确立了研究方向：既然ctDNA在晚期乳腺癌中能有效监测疾病进展并指导治疗，那么它在早期乳腺癌中是否也具有同等的应用价值呢？由此，我们开启了早期乳腺癌ctDNA研究的探索历程。
乳腺癌的诊疗理念也经历了诸多演变，一开始，乳腺癌曾被视为局部疾病。从19世纪末起，临床开始采用经典根治术甚至扩大根治术，通过不断扩大手术范围以期根治肿瘤，将当时的乳腺癌5年生存率由 10% 提高到 40-50%。然而，后续研究发现，局部手术范围的扩大并未进一步改善患者生存。这是因为乳腺癌本质上并非单纯的局部疾病，即使彻底切除肉眼可见病灶，仍无法消除全身微转移的风险。这一认知促使乳腺癌被重新定义为全身性疾病，进而推动手术理念的革新：从20世纪50年代的保留胸大小肌的改良根治术到20世纪80年代流行至今的保乳根治术，手术范围逐渐缩小。近年的临床研究更进一步探索，对于没有明确淋巴结转移的患者，仅行前哨淋巴结活检，甚至部分患者可能免除腋窝淋巴结活检。随着乳腺癌早诊率的提高以及治疗手段的不断丰富，如今乳腺癌的5年生存率已高达90%左右。
在ctDNA技术应用于临床之前，我们希望这项技术能够准确评估乳腺癌患者的肿瘤负荷和转移风险。我清晰地记得，第一批的检测工作始于2016年。当时，检测技术的成本极高且操作复杂，因为ctDNA的检测灵敏度要求远高于组织。随着近年来检测技术的不断革新，研究得以顺利推进，通过九年多的实践，我们积累了大量丰富的临床经验，并充分验证了ctDNA的临床价值。
我们研究发现，大多数早期乳腺癌患者在确诊时，血液中即可检测到ctDNA。但是，并非所有ctDNA阳性患者都会出现复发转移，早期乳腺癌的复发率仅为20%-30%。因此，如何精准识别高危复发人群，一直是困扰临床医生和患者的关键问题。对患者而言，只有复发与不复发两种可能，而一旦发生转移，往往意味着疾病进入不可治愈阶段，这自然会引发患者的强烈担忧。过去，我们仅能依靠肿瘤病理特征和治疗反应（如新辅助治疗效果）来预测复发风险，但这些方法的准确性相当有限。
正如我在文章中强调的，三阴性乳腺癌最令人担忧的是其全身转移风险，以内脏转移为主，且进展迅速。目前除传统的病理分期外，新辅助治疗的疗效反应是评估预后的重要指标。但是，病理完全缓解（pCR）并非完美的预后指标。因为即便达到pCR，仍有10%-15%的患者会出现无病生存（DFS）事件包括远处转移。而未达到pCR的患者也并非完全无望，在当前治疗模式下，我们明确这类患者属于高危人群，但通过强化治疗后，其中60%-70%仍可避免复发转移。因此，如何在此基础上进一步提升风险评估的精准度，如何更准确地鉴别高危与低危患者，正是本项研究的核心出发点。
我们团队的前期研究成果已于2020年发表于JCO Precision Oncology，该论文被ASCO评为当年"Top 5 Most Popular articles for ASCO's journals in 2020"之一，具有重要的学术影响力。基于此，我们进一步扩大了样本量开展前瞻性研究，目前三阴性乳腺癌的入组病例已接近600例。
在本次发表的文章中，我们首先分析了130例非干预性患者的数据，得出以下重要发现：第一，ctDNA的检测不仅要关注其是否呈阳性，更重要的是其含量水平。我们首次确立了早期乳腺癌ctDNA的临界阈值，只有当ctDNA含量超过该阈值时，患者的复发风险才会显著升高。第二，由于单次ctDNA检测存在局限性，需要采用多时间点联合检测策略，我们由此创新性地提出了“系统肿瘤负荷”的新概念，通过整合多个时间点的检测结果，能够更精准地区分高危和低危患者。对于高危患者，现有治疗方案尚不充分，需要探索更有效的治疗手段；而对于低危患者，则可考虑降阶梯治疗甚至免除化疗。值得注意的是，这一风险评估体系是完全独立于传统的临床病理分期系统的。
在2020年发表的研究数据中，我们已经观察到，部分淋巴结转移较多但ctDNA基线（化疗前）阴性的患者并未出现复发转移，但样本量较小，需进一步扩大样本量观察。在本次研究中，我们发现21.3%的初诊ctDNA基线阴性患者（包括部分淋巴结转移较多甚至IIIc期患者），至今没有一例出现复发转移。这一结果证实，基线ctDNA检测能有效筛选低危患者，但单独使用尚不足以识别所有高危人群，高危人群的有效筛选需要结合其他指标进行综合评估。
本研究突破了传统将ctDNA仅视为术后微小残留病灶（MRD）检测工具的局限。我们提出的系统肿瘤负荷模型与MRD概念存在本质区别：通过整合治疗前（特别是系统治疗前）的信息与术后监测数据，可在更早期阶段区分高危与低危患者。该模型的创新价值在于，无需等待术后MRD结果，仅需联合治疗前基线检测与术后时间点，即可实现风险分层。这意味着我们能更早对高危患者采取强化治疗，而非被动等待MRD阳性后再进行干预，从而实现治疗策略的主动优化。
此外，对于低危患者，则可考虑降阶梯治疗。回溯上世纪70年代，在缺乏化疗和内分泌等系统治疗的时代，乳腺癌五年生存率仅为40%-50%。随着治疗手段的进步，当前生存率已提升至80%-90%。这一历史对照提示我们，精准识别低危患者并适当减少治疗强度具有临床合理性。2018年发表的DBCG 77B临床研究显示，即使是高危患者（包括三阴性乳腺癌亚型），若未接受任何全身治疗，其五年复发率约为50%。这一数据表明，约40%-50%的患者本质上属于局部疾病而非全身性疾病，单纯手术就可能治愈。我们的研究创新性地提出，通过ctDNA检测可有效区分局部疾病与全身性疾病患者。对于确认为局部疾病的患者，单纯手术治疗即可获得良好预后，无需过多使用化疗等全身性治疗。
基于这一发现，我们即将开展一项大型临床研究，采用多指标组合模型筛选低危患者。对于低危人群，拟采取免除化疗或降阶梯化疗策略，其中降阶梯方案包括改用口服化疗药物，避免强效静脉化疗。这种精准治疗模式有望在保证疗效的同时，显著降低治疗相关的副作用。
Q2：在2025年SGBCC的访谈中，您与Hope Rugo教授讨论了一例HR+/HER2-极高危乳腺癌患者，该患者携带胚系BRCA突变且ctDNA检测呈阳性，在接受
刘强教授：
在SGBCC会议“Voice of China（中国之声）”的专题报告中，我分享了团队的最新研究成果。正如Michael Gnant教授所言，该报告引起了国际专家的很大兴趣和广泛关注。随后与Rugo教授的访谈中，我们重点讨论了一例具有代表性的临床病例。（更多中外精彩交流，详见：谈·经纬对话丨刘强教授&Hope S. Rugo教授：三阴性乳腺癌免疫治疗与循环肿瘤DNA研究进展）
该患者为HR+/HER2-乳腺癌，其特殊性在于存在32枚淋巴结全部转移（32/32）的极高危情况。由于HR+/HER2-患者对新辅助化疗的敏感性相对有限，且患者未提出保乳诉求，因此未接受新辅助治疗，而直接进行了手术治疗。术中发现原发肿瘤约3-4厘米，但淋巴结转移程度极为严重。
术后该患者接受了标准辅助化疗及内分泌治疗，并参与了CDK4/6抑制剂的临床试验。值得关注的是，我们对其进行了全程ctDNA动态监测：术后初期检测呈阳性，化疗后转为阴性，内分泌治疗期间保持阴性，然而，在CDK4/6抑制剂治疗两年停药后转阳。
该病例的ctDNA检测结果具有重要的临床启示。需要特别说明的是，ctDNA检测阴性并不等同于肿瘤细胞完全清除，而是指其含量低于当前检测技术的灵敏度阈值（万分之一水平）。即使这已经显著优于传统影像学检查的检出能力，但仍存在一定局限性。该患者在停用CDK4/6抑制剂2-3个月后即出现ctDNA阳性，这一现象表明：尽管经过两年的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，仍未能彻底清除体内的残留肿瘤细胞，这也预示着再次使用同类药物的治疗效果可能有限。
值得庆幸的是，通过ctDNA检测我们发现了该患者存在胚系BRCA2突变。基于OlympiA研究的循证医学证据，对于具有胚系BRCA突变的高危患者，PARP抑制剂奥拉帕利能够显著提高生存率。因此，我们及时调整了治疗方案，改用奥拉帕利加强治疗。令人振奋的是，患者原本较高的ctDNA水平在奥拉帕利治疗3个月后即完全转阴，这一显著疗效验证了PARP抑制剂在该类患者治疗中的独特价值。
该患者在奥拉帕利治疗持续一年多后，由于疫情原因停药。尽管存在32枚淋巴结全部转移这一极高危因素，但停药后至今ctDNA检测持续保持阴性，未出现任何复发。这一临床观察结果提醒我们：对于HR+/HER2-且携带胚系BRCA突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂展现出显著的治疗优势。虽然目前缺乏直接比较的研究数据，但就该病例而言，奥拉帕利的治疗效果可能优于CDK4/6抑制剂。
在第二届YBCC共识大会上，我们重点探讨了高危患者的治疗策略优化问题，特别是针对CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂的联合应用模式（包括序贯治疗与同步治疗的选择），相关专家共识的投票结果将在后续公布。这些讨论都指向一个核心观点：乳腺癌治疗需要更加个体化的方案。
通过这一病例，我们有两个主要发现：首先，传统病理分期不能完全预测疾病预后。我们既观察到32枚淋巴结转移患者通过精准治疗获得临床治愈，也发现部分淋巴结阴性患者却呈现ctDNA阳性。其次，这些数据有力验证了淋巴结转移与血行转移是两个相对独立的过程。淋巴结转移程度高并不必然代表血行转移风险高，反之亦然。临床上，我们甚至在一些T1N0期早期患者中检测到ctDNA明显升高，通过及时加强治疗方案成功实现ctDNA转阴，这很可能显著提高了这部分患者的治愈机会。当然，未来这些发现还需要更大样本量和更长期随访数据的进一步验证。
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