编者按
坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum，PG）是一种少见的中性粒细胞性皮肤病，以炎症、溃疡、非感染为特征，表现为快速发展的疼痛性溃疡，边缘呈潜行状。其发病机制复杂，涉及免疫、遗传等多方面因素，常给患者生活质量带来严重影响，且全因死亡率较高。PG的诊断和治疗一直颇具挑战。以往多依靠排除法诊断，如今虽有新的客观诊断标准提出，但仍缺乏特异性诊断标志物。在治疗上，尚无FDA批准的针对性药物，新疗法研发也因缺乏标准化结局指标而受阻。不过，目前在诊断和治疗方面已取得一定进展，本文将围绕PG治疗的创新进展展开探讨，涵盖标准化结局、系统治疗、伤口护理及疼痛管理等关键领域。
PART.01
一、研究方法
作者检索了PubMed、Embase和Cochrane数据库中从建库至2024年4月期间关于PG发病机制、治疗和疼痛管理的文献，检索词包括“坏疽性脓皮病”“坏疽性脓皮病发病机制”“坏疽性脓皮病治疗”“伤口护理”和“疼痛管理”，仅纳入英文文献。同时，在ClinicalTrials.gov和欧盟临床试验注册平台上搜索PG相关的临床试验。
PART.02
二、临床试验结局的标准化
缺乏标准化的临床试验结局是PG新疗法开发的主要障碍之一。核心结局指标集（COS）的制定成为解决这一问题的关键。COS是一套标准化的结局指标，代表了所有临床试验中应测量和报告的最低限度内容。
2020年，由成年PG患者和PG专家领导的UPGRADE倡议启动，制定以COS。目前确定的临床试验核心结局领域包括临床体征、疼痛和生活质量，凸显了在临床试验中评估患者报告结局的重要性。
传统临床试验常将目标溃疡的完全愈合作为主要终点，但这在研究期间往往难以实现。为此，FDA与伤口护理协作社区（WCC）合作改进试验方法，替代终点如溃疡面积百分比减少（PAR）、感染减少、功能和活动能力改善、成本效益、生活质量提高以及疼痛减轻等也被纳入考虑。对于PG，由于新药物干预针对特定炎症细胞因子，测量疾病严重程度的改善可能成为重要终点。
图1 驱动PG病理生理学的多因素机制
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三、坏疽性脓皮病的系统治疗
图2 临床试验中PG的新兴治疗方法
（一）一线及二线治疗
PG的一线治疗通常包括局部或全身使用皮质类固醇和
（二）新型治疗药物
1.补体成分5a抑制剂：补体成分5a（C5a）是C5裂解后的可溶性补体片段，是PG的潜在治疗靶点。它能诱导中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）形成，且在PG病变中诱导NETosis的作用显著强于其他细胞因子。Vilobelimab是一种抗C5a抗体，2023年4月被FDA批准用于治疗严重COVID-19感染，在PG治疗方面也展现出潜力。在一项IIa期开放标签临床试验中，7名高剂量组PG患者使用Vilobelimab后，C5a持续受到抑制，7名患者中有6名（85.7%）目标溃疡闭合，医师总体评估（PGA）评分小于等于1。目前，一项评估Vilobelimab治疗PG疗效和安全性的III期随机、双盲、安慰剂对照、多中心适应性试验正在进行中，主要结局指标为第26周时PG病变的完全闭合，次要结局包括PG病变相关疼痛的减轻。
2.白细胞介素36抑制剂：IL-36具有促炎作用，可能参与PG发病机制。角质形成细胞释放的IL-36可招募中性粒细胞，刺激炎症反应，加剧病情。
3.IL-23抑制剂：
4.Janus激酶抑制剂：Janus激酶（JAK）抑制剂可阻断淋巴细胞中的JAK-STAT信号通路，已被FDA批准用于多种免疫介导性疾病，在PG治疗中也显示出潜在益处。回顾27例使用不同JAK抑制剂治疗的PG患者，74.1%的患者在中位时间12周（2-60周）内完全恢复，另有2例接近完全恢复。其中托法替尼应用最为频繁。研究发现，PG患者病变活检组织中JAK1、JAK2和JAK3的表达高于健康对照，且JAK1在PG中的表达高于化脓性汗腺炎、银屑病和健康对照。巴瑞克替尼正在进行一项II期开放标签临床试验，主要评估第24周时的完全上皮化情况，还有病变表面积变化等次要结局指标。
PART.04
四、坏疽性脓皮病的伤口护理
PG的治疗通常需要全面的伤口护理，基于组织（Tissue）、感染（Infection）、水分平衡（Moisturebalance）和上皮化（Epithelialization）的TIME方法被提出用于PG伤口护理，旨在优化伤口床条件，促进内源性愈合过程。
根据TIME方法，PG可分为炎症期（溃疡期）和非炎症期（愈合期）。炎症期，溃疡周围需使用中高剂量局部免疫抑制剂，伤口床要进行适当清创和包扎，采用酶促或自溶性清创，使用抗菌剂和细菌结合敷料降低感染风险，用吸收性敷料维持水分平衡，加压绷带促进血液循环、减轻
（一）负压伤口疗法
负压伤口疗法（NPWT），即真空辅助伤口闭合，在多种伤口治疗中成功率较高，作为PG的辅助治疗手段前景良好，尤其与免疫抑制或皮肤移植联合使用时。多项研究发现，一些操作不仅可预防并发症，还能促进溃疡愈合。
有病例通过压缩疗法、NPWT和分层皮片移植成功治疗PG。还有案例采用微创碎皮移植术结合NPWT和压缩疗法，使患者伤口快速愈合。综合回顾分析表明，免疫抑制联合NPWT，再进行分层皮片移植固定，可获得最佳植皮效果；单独使用NPWT愈合较慢。系统评价也证实了NPWT与免疫抑制治疗联合应用与伤口愈合之间存在显著关联，且NPWT后进行皮肤移植可缩短愈合时间。
（二）脱水人羊膜/绒毛膜同种异体移植物
脱水人羊膜/绒毛膜膜（dHACM）同种异体移植物来源于胎盘组织，含有多种对伤口愈合重要的细胞外基质成分。在一项病例系列研究中，3名患者的5处伤口对标准治疗无效，使用dHACM治疗后，2名患者在6次应用后伤口闭合，1名患者在7次应用后接近闭合，虽因保险问题停药后病情反复，但重新使用并经12次应用后伤口最终闭合。目前，一项评估dHACM联合皮肤移植治疗PG伤口的临床试验正在进行，主要评估伤口转录组特征变化和伤口大小改变，次要结局关注感染率和疼痛水平。
（三）富血小板血浆
富血小板血浆（PRP）疗法对PG患者可能有益。PRP由患者自身血液提取，富含血小板、内源性生长因子和细胞因子，可激活伤口愈合级联反应。PRP在其他慢性溃疡治疗中已显示出有效性，有两项PG患者单独使用自体PRP治疗成功的案例报告。目前，一项前瞻性、随机、分溃疡对照试验正在评估自体PRP治疗慢性PG的有效性和安全性，以及局部应用PRP与注射PRP哪种方式更有效。
（四）高压氧疗法
高压氧疗法（HBO）作为PG伤口的辅助治疗手段正在研究中。HBO可改善缺氧伤口组织的氧气供应，促进伤口愈合和组织再生。有多项病例报告显示HBO成功治疗PG，但目前缺乏大规模研究。荷兰正在进行一项前瞻性队列研究，评估HBO联合标准伤口护理和抗炎治疗对PG伤口的疗效和可行性。
PART.05
五、坏疽性脓皮病的疼痛管理
PG是疼痛程度较高的皮肤疾病，疼痛被列为PG的核心结局领域之一。PG溃疡常导致深层组织神经损伤，常规护理可能加重炎症，引发神经性疼痛。目前疼痛治疗常使用抗惊厥药或抗抑郁药，但效果并不总是理想。一项前瞻性研究表明，疼痛评分降低可能是治疗有效的指标。
（一）
在一项包含78例疼痛伤口患者（其中6例为PG患者）的前瞻性、多中心研究中，使用5%利多卡因乳膏两周后，疼痛强度和感知显著降低，患者依从性高达88%。然而，PG患者仍需同时口服
（二）局部医用大麻
局部医用大麻（TMC）在PG疼痛管理方面展现潜力。在一项针对3例PG患者的前瞻性病例系列研究中，使用有机葵花籽油调配的TMC后，患者获得显著镇痛效果，尤其是对爆发性疼痛，3例患者中有2例使用TMC后阿片类药物用量显著减少。皮肤和皮下组织富含大麻素受体，缺乏上皮覆盖的伤口利于亲脂性化合物吸收，从而发挥镇痛和抗炎作用。
（三）局部
局部使用吗啡可减少对口服和静脉注射镇痛药的需求。有病例报告显示，一名50岁女性右乳房患有PG，使用
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六、未来展望与结论
目前，PG的治疗仍需更多研究。建立核心结局指标集有助于比较新型治疗方法，确立其他主要终点能推动临床研究领域发展，促进有益治疗方法的开发。
国际登记系统PyGaTE和多中心观察性研究DISTL-PG等大规模合作项目正在开展，旨在收集PG患者综合数据，加深对疾病的理解，为研究人员提供真实世界数据，有助于改善患者健康结局，制定临床治疗指南。
PG在诊断和治疗上面临诸多挑战，但在疾病的识别和管理方面已取得显著进展。正在进行的临床试验有望为新的靶向治疗提供安全性和有效性数据，UPGRADE等倡议将促进临床社区合作，共享结局指标，增进对PG治疗策略的了解，有望改善患者护理，优化治疗效果。
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