研究背景

对奥希替尼的获得性耐药是治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要挑战之一。AXL蛋白的表达升高是导致奥希替尼耐药的关键机制之一，但有效的治疗策略仍然匮乏。最近的研究证据显示，细胞内谷胱甘肽（GSH）水平的升高可能会诱导奥希替尼耐药。该研究揭示了一种新机制，即GSH通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调控奥希替尼耐药细胞中的AXL表达。

研究要点

1、研究通过设计一种多功能共价有机框架（COF）纳米平台，用于GSH消耗、AXL抑制，并协同递送AXL抑制剂（布格替尼）和奥希替尼，以验证同时靶向GSH-AXL耐药机制能否增强奥希替尼的敏感性。

2、研究者在COF载体系统上涂覆了特定囊泡，以确保其精准导向耐药性肿瘤，其中CDH2粘附分子发挥着关键作用。

3、经过工程改造的多功能抗耐药特异性纳米囊泡，有效抑制了GSH-AXL轴，诱导了体内外奥希替尼耐药细胞的凋亡，并延缓了奥希替尼耐药肿瘤的进展。

研究结论

该研究提供了一种克服NSCLC中由于AXL水平升高引起的奥希替尼获得性耐药的新策略。

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