肌肉减少症（以下简称肌少症）是一种以年龄相关的肌肉力量、肌肉质量或身体功能下降为特征的综合征，可能导致严重的不良后果，如骨折、跌倒、吞咽困难，甚至死亡。肌少症在老年2型糖尿病（T2DM）患者中的发病率是普通人群的1.5倍，且肌肉力量和骨骼肌含量的丢失速度更快，对身体功能和生活质量产生显著负面影响。由7名国际专家组成的多学科工作组提出了“糖尿病性肌少症”这一糖尿病的新兴并发症概念，对其预防和治疗提出了新的挑战和关注¹。目前尚无针对肌少症的特定、高效治疗方法，因此为受糖尿病性肌少症影响的患者开发针对性治疗方法更加紧迫。

《Journal of Translational Medicine》（IF 6.1）最新发表的一项研究表明，二甲双胍可能降低肌少症风险，特别是在2型糖尿病老年患者中，生长分化因子15（GDF15）被确定为肌少症治疗的一个有前途的靶点，为其作用机制提供了初步见解²。特别邀请首都医科大学宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心李静教授解读这项研究。

PART.01 研究设计

首先基于美国国家健康和营养调查（NHANES）的数据库（n=3549）进行一项横断面观察分析，以评估二甲双胍与60岁以上T2DM患者肌少症风险之间的关联。通过使用英国生物数据库（UK Biobank）（n=1,366,167）和芬兰基因组计划（FinnGen）（n=218,007）的全基因组关联研究（GWAS）数据，以表达定量性状基因座（eQTL）作为工具变量进行孟德尔随机化（MR）分析，检验二甲双胍相关靶点对肌少症特征的因果效应，同时分子对接探索二甲双胍与其药物靶点之间的相互作用（图1）。这种综合方法通过整合流行病学、遗传学和药理学的视角，有助于揭示二甲双胍与肌少症之间多方面的关系。通过文献检索确定了二甲双胍的五个药物靶点：PSENEN、ETFDH、GDF15、PRKAB1和GPD1。根据基线时的二甲双胍使用情况分为两组。结果包括肌少症相关的指标，如通过握力评估的肌肉力量、通过双能X线吸收法（DXA）评估的肌肉质量，步行速度以及骨质疏松症、脆弱相关事件、死亡的发生情况。

图1 研究总体设计

PART.02 研究结果

1.基于NHANES数据的观察性研究发现二甲双胍组肌少症的潜在风险降低

共纳入了3549名T2DM患者，其中1791名（50.4%）接受了二甲双胍治疗。多元线性回归分析发现，与未使用二甲双胍对照组相比，二甲双胍组患者握力较高[比值比OR=2.46，95%CI 0.16–4.75，p=0.04]，肌肉质量也较高[OR=1.24，95%CI 0.20–2.28），p=0.02]。生存分析显示，二甲双胍的使用与死亡风险降低显著相关，使用二甲双胍的患者死亡风险比未使用者低38% [风险比HR=0.62，95%CI 0.54–0.71，p<0.0001]（图2）。Kaplan–Meier分析也表明，使用二甲双胍的患者比未使用者的生存率更高（HR=0.58，95%CI 0.51–0.63，p<0.001）。散点图分析发现二甲双胍的使用天数与肌肉质量存在正相关（r=0.217，p<0.05），表明较长时间使用二甲双胍可能与较高的肌肉质量相关。由于NHANES数据库中缺乏二甲双胍剂量数据，无法对剂量-反应关系进行分析。这些发现表明二甲双胍可能在预防T2DM患者的肌少症方面具有重要价值。

图2 A二甲双胍使用与握力之间的多因素线性回归分析；B二甲双胍使用与全因死亡之间的COX生存分析

模型1：在原始模型基础上调整了性别的影响；模型2：在模型1基础上，调整了年龄、体重指数（BMI）和族裔的影响；模型3：在模型2基础上调整了吸烟的影响

2.MR分析二甲双胍的下游靶基因GDF15的增加与肌少症风险降低相关，也与相关风险的减少相关

采用逆方差加权分析，GDF15的表达与握力呈正相关（OR=1.010，95%CI 1.001–1.013，p=0.024）。高表达的GDF15与高骨密度（OR=1.050，95%CI 1.021–1.080，p<0.001）、增加的步行速度（OR=1.021，95%CI 1.015–1.027，p<0.001）相关。此外，发现GDF15与骨质疏松症（OR=0.455，95%CI 0.283–0.730，p=0.001）以及死亡风险（HR=0.990，95%CI 0.986–0.995，p<0.001）呈负相关。异质性测试显示没有异质性，多效性测试表明不存在水平多效性，逐一排除敏感性分析验证了结果的稳健性。

在共定位分析中，后验概率假设4（PPH4）值是用来评估两种表型（GWAS和eQTL）之间是否存在共同因果关联的指标。当PPH4值大于0.8时，认为存在强有力的共定位证据，表明两种表型共享相同的遗传变异，为两种表型之间的因果关系提供了遗传学支持。研究结果显示，GDF15的eQTL和握力受到相同因果突变位点的影响，这个SNP位点rs4808795的存在也通过后验概率得到确认，PPH4值达到99.9%。GDF15的eQTL与步行速度共享SNP位点rs4808795，PPH4值达到99.9%；与骨密度共享SNP位点rs1059369，PPH4值达到99.4%；与骨质疏松症共享SNP位点rs1059369，PPH4值达到97.8%；与死亡风险共享SNP位点rs4808795，PPH4值达到99.9%。

3.分子对接分析显示二甲双胍与GDF15之间具有高亲和力

当结合能为负值时，结合能的绝对值越大，结合亲和力越高。结合能<−4.25 kcal/mol表示配体小分子与受体蛋白之间存在一定的结合活性，而结合能<−5.0 kcal/mol则表明它们之间存在良好的结合活性。结果显示，GDF15与小分子二甲双胍之间的最低结合能为−5.541 kcal/mol，最高结合能为−4.796 kcal/mol，说明配体小分子与受体蛋白表现出良好的结合活性，每种药物候选物通过可见的氢键和强静电相互作用与其蛋白质靶标结合。这些相互作用对于二甲双胍与GDF15的稳定结合至关重要，表明二甲双胍对GDF15表现出强烈的亲和力。

专家点评

李静  教授

首都医科大学宣武医院

国家老年疾病临床医学研究中心

越来越多的证据表明，胰岛素抵抗在肌少症的发病机制中起着重要作用，二甲双胍能够增强胰岛素敏感性，恢复成肌细胞中的自噬流和线粒体功能，并具有抗氧化和抗炎作用，可能有助于缓解肌少症。研究表明，二甲双胍可以减轻老年人的衰弱程度，改善肌肉功能，尤其是那些患有高血压和糖尿病前期的老年人^3-6。但也有一些研究发现其对肌少症的影响结果并不一致，可能归因于样本量小、干预时间短以及未测量的混杂因素，难以得出明确的结论，需要进一步的研究更好地理解二甲双胍在肌少症中的潜在作用。

《Journal of Translational Medicine》发表的这项研究，利用NHANES数据库的观察性研究显示，双胍类药物与肌少症风险之间存在显著关联：二甲双胍的使用与握力增加、骨骼肌质量增加、死亡率降低相关。由于横断面研究只能观察到关联性，因此利用药物靶点MR分析提供了更强的证据，确定了二甲双胍下游靶点GDF15对肌少症特征和相关风险的调节作用。共定位分析证实了GDF15与肌少症特征风险共享相同的SNP，分子对接表明二甲双胍与GDF15之间存在稳定的结合，进一步阐明了二甲双胍对肌少症保护作用的可能靶点和生物学机制。

既往研究表明，二甲双胍可能对与年龄相关的病理生理学产生有益影响，特别是与能量利用相关的机制，这可能影响骨骼肌功能。一项研究调查了T2DM患者的肌肉形态，发现二甲双胍显著降低了肌肉脂肪含量，可能增强了肌肉的葡萄糖处理能力⁶。这一机制可能有助于二甲双胍在预防T2DM患者肌少症方面的有效性。虽然人们尚未确定二甲双胍的直接分子作用靶点，但其对溶酶体腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径以及对GDF15的影响突出了其在改善肌肉健康和降低肌少症风险中的潜在作用。

综上，该研究发现了二甲双胍的使用与降低肌肉减少症风险之间存在关联，未来需要大规模和多中心的随机对照试验（RCTs）来验证这些关联并确定因果关系。GDF15可能是未来研究的潜在靶点，需要进一步探索二甲双胍如何影响GDF15和肌少症的机制，以开发针对性治疗方法。

注意：二甲双胍尚未获批治疗糖尿病前期、高血压、肌肉减少症。本文仅供医疗卫生专业人士作为学术参考。

CN-MET-00108 有效期到2027年4月3日

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