2025年第19届圣加伦国际
医脉通：请您介绍一下ER阳性乳腺癌的临床诊疗现状，以及该领域目前存在哪些亟待解决的临床需求？
Terry Mamounas教授：
目前，ER阳性乳腺癌诊疗面临的主要挑战包括：如何有效预防或降低晚期复发风险，以及如何优化治疗方案选择。当前，手术治疗仍是早期患者的首选方案，而术后辅助内分泌治疗是早期患者的核心治疗策略。但对于特定高危患者，如基因组评分较高的绝经前患者或淋巴结阳性患者，还需联合化疗。此外，CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用也取得了重要进展。根据最新研究数据，对于高风险患者（如淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1~3个阳性且符合特定标准），可考虑使用
在复发风险控制方面，延长内分泌治疗周期已被证实具有显著效果。而现代研究表明，芳香化酶抑制剂降低复发风险的效果并不逊色于
本次SGBCC讨论的另一个重点是在手术降级治疗背景下的治疗策略选择。在手术降级治疗方面，前哨淋巴结活检已逐步取代传统腋淋巴结清扫术。研究表明，对于前哨淋巴结活检显示≤3个阳性淋巴结的患者，若接受腋窝淋巴结清扫术，约15%的患者可能会发现更多转移淋巴结，且会因前哨淋巴结阳性数量、淋巴结清扫数量及肿瘤大小等因素而变化。这一发现有助于更准确地评估患者淋巴结转移的额外风险，从而推断远期复发风险是否增加。
为更准确地评估远期复发风险，临床还可采用整合多种临床病理因素的评估工具。对于ER阳性/HER2阴性低风险患者，最新的降级治疗策略是完全豁免前哨淋巴结活检。两项前瞻性随机试验显示，这种策略是安全的。但这一策略目前尚未被广泛采纳，随着研究数据的成熟和更多随访结果的公布，该策略未来可能成为T1期ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者（尤其是绝经后患者）的标准治疗。这类患者的化疗决策将更依赖基因组分析结果，而非淋巴结数量。但治疗降级也可能带来一些问题，影响延长内分泌治疗的决策。由于豁免前哨淋巴结活检，部分患者的淋巴结转移可能未被发现。因此，对于此类患者，我们将更依赖整合所有指标（如患者年龄、肿瘤大小和分级）的临床病理学工具，并结合基因组分析来评估远期复发风险。
龚畅教授：
HR阳性早期乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，是预后相对较好的亚型。在现有综合治疗策略（包括化疗、内分泌治疗、高危患者CDK4/6抑制剂强化治疗、BRCA基因突变患者的PARP抑制剂强化治疗，以及手术、放疗等局部治疗）下，患者的长期生存已显著改善。然而，临床实践中仍存在以下亟待解决的问题：
首先，为实现精准治疗决策，需要通过多基因检测（如21基因检测或70基因检测）进一步筛选低风险人群，避免过度治疗。
其次，临床实践中约5%~10%的早期HR阳性乳腺癌患者存在原发性内分泌治疗耐药，其主要机制涉及PI3K/AKT/mTOR信号通路变异及雌激素受体信号相关的表观遗传学改变。然而目前临床仍缺乏成熟的可指导此类患者进行强化化疗或强化内分泌治疗的分子标记物。
第三，对于高危患者，基于临床诊疗指南所推荐的延长内分泌治疗，仍缺乏个体化停药的标准。在长期内分泌治疗的过程中，部分患者可能会由于药物的不良事件或经济负担，导致药物减量甚至停量，临床医生难以评估未接受足量足疗程治疗的患者是否能够从延长内分泌治疗中得到相应的获益。
最后，需要开发新的检测方法，如液体活检，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，以及个体化雌激素受体活性检测等，为患者制定更精准的治疗方案。
医脉通：对于局部区域治疗降级的ER阳性乳腺癌，其内分泌治疗持续时间应如何抉择？
Terry Mamounas教授：
在临床实践中，基于病理特征和基因组学工具，我们可以更精准地评估患者的远期复发风险。值得注意的是，部分工具还能预测延长内分泌治疗的获益程度。目前，乳腺癌指数（BCI）是数据较为丰富的基因组指标，其中HOXB13/IL-17B比值（H/I比值）是其关键指标。在三项延长内分泌治疗的前瞻性试验中，该生物标志物已被证实具有治疗获益预测价值。
MA.17试验显示，在他莫昔芬治疗5年后，高BCI评分患者继续使用
关于延长内分泌治疗时长的决策，目前相关数据仍有限。ABCSG试验表明，延长内分泌治疗5年与延长2年的疗效差异并不显著。然而，若根据基因组生物标志物（如BCI）的指导，高BCI评分的患者可能从延长5年治疗中获益。
在NSABP B-42试验中，研究者进行了BCI评估，但未发现高/低BCI评分间的显著获益差异。目前，在四项相关试验中，有三项支持BCI的预测价值。进一步分析显示，高BCI评分在预测四年后的复发风险方面更具有效性，前四年的组间差异并不显著。
此外，我们还评估了70基因检测。研究发现，70基因检测低风险患者接受内分泌延长治疗可能获益更多，而高风险患者无此趋势。IDEAL试验结果也与此一致。尽管这些试验未达统计学意义，但这种趋势是正确的。未来，需要更多数据来验证这些发现，但两项试验的相同结果提示该检测丰富或可用于指导延长治疗决策。
龚畅教授：
在今年的SGBCC会议上，局部治疗降级是一个特别受关注的话题。例如，保乳手术替代全乳切除、豁免化疗或淋巴结阳性（＞3个）的患者未进行腋窝淋巴结清扫，甚至部分T1N0M0的HR阳性/HER2阴性低风险乳腺癌患者未进行前哨淋巴结活检。对于已经在局部治疗中实施降级治疗的患者，是否需要延长内分泌治疗以进一步降低复发风险成为一个值得探讨的问题。在决定局部治疗能否影响全身治疗决策时，精准评估患者复发风险尤其重要。以Luminal A型患者为例，由于其复发风险低，可能适合降级治疗。根据Prima II的实验结果，对于年龄≥65岁的低危患者，如果术后豁免放疗，五年局部复发率仅为1.3%。其他多基因检测工具，如21基因检测评分≤25分或70基因检测低危，也显示其局部复发风险≤5%，可以考虑降级治疗。
然而，局部治疗的降级不代表全身治疗需求的降低。对于HR阳性/HER2阴性的患者，内分泌治疗仍然是基石。那么，是否应将内分泌治疗延长至5年以上甚至10年？这需要临床上的综合评估。对于高危患者，推荐将内分泌治疗延长至7至10年；而对于完全低危的患者，五年的治疗可能已经足够。
在延长内分泌治疗过程中，还需考虑到可能增加的不良事件，如骨质疏松等。延长内分泌治疗可能不会为某些患者带来生存获益，反而增加药物不良事件。例如，在使用芳香化酶抑制剂过程中，骨关节疼痛或心血管反应是导致药物减量或停药的主要原因，因此需要定期监测骨密度并进行干预。同时，在长期内分泌治疗中，应根据患者的绝经状态动态调整内分泌药物的使用。
综上所述，局部治疗的降级和内分泌治疗时长并不是“二选一”的选择，而是需要根据分子分型、风险分层和患者耐受性进行动态调整。未来，借助ctDNA监测及基于病理、基因和影像整合的人工智能预测模型等，我们可以更加精准地决定是否需要延长内分泌治疗。
医脉通：您认为未来ER阳性乳腺癌有哪些值得探索的研究方向？
Terry Mamounas教授：
在ER阳性乳腺癌研究领域，ctDNA和循环肿瘤细胞（CTC）的临床应用价值日益凸显。目前，ctDNA已成为预测远期复发的重要生物标志物。研究表明，ctDNA阳性患者在五年内发生远处转移的风险显著升高，但基于ctDNA检测结果调整治疗方案能否改善患者预后，仍需通过大规模随机对照试验进一步验证。
在临床实践中，ctDNA检测结果可为治疗决策提供重要参考。具体而言，若患者五年后仍保持ctDNA阴性，则考虑降级治疗可能是更为合理的选择，尽管仍需警惕其可能转为阳性的风险，此时需权衡继续治疗与终止治疗的利弊。相反，若患者在治疗五年后ctDNA仍呈阳性，则建议继续维持治疗，但可考虑调整治疗方案。值得注意的是，相当一部分ctDNA持续阳性的患者最终会发生远处转移，这一现象提示疾病可能已突破局部区域，存在全身扩散的风险。因此，我们将ctDNA持续阳性定义为“化学四期”，这一概念有助于更准确地评估疾病进展。
对于ctDNA阴性患者，如何优化治疗方案、是否延长治疗周期或适时终止治疗等问题，仍需进一步深入研究。目前，我们在精准识别治疗获益人群、避免过度治疗等方面已取得显著进展，但仍需要更多临床数据来支持治疗决策的制定。未来，ctDNA在ER阳性乳腺癌个体化治疗中的应用价值，以及其与其他生物标志物的联合应用，都是值得深入探索的重要研究方向。
龚畅教授：
尽管部分伴有高复发风险因素的HR阳性早期乳腺癌患者具有明确的化疗获益，但这类患者对化疗药物的敏感性仍然欠佳。数据显示，HR阳性/HER2阴性患者在化疗后达到病理完全缓解（pCR）的比例仅为15%左右，且这些患者主要集中在雌激素受体低表达人群中。
然而，近期临床研究为这一领域带来了新的突破。Keynote-756和CheckMate 7FL研究证实，免疫治疗联合化疗可显著提高HR阳性早期乳腺癌患者的pCR率，达到约24%。这一成果不仅提升了患者的短期缓解率，其长期生存获益也值得期待。
在探索新治疗方案或“老药新用”的过程中，生物标志物的筛选与应用至关重要。通过精准识别能够从免疫治疗或其他新型治疗方案中获益的HR阳性早期乳腺癌患者，我们可以实现更精准的个体化治疗。同时，在增加治疗药物的同时，我们也需要特别关注药物相关不良事件。例如，预测免疫治疗过程中可能出现的严重不良事件，并在最低风险下为患者提供最大治疗获益，这是未来研究的重要方向之一。在此基础上，探索预防性用药以减少免疫相关不良事件的发生率和严重程度，从而提高患者的治疗依从性和生活质量，也将成为未来研究的重点。
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