作者：首都医科大学附属北京朝阳医院骨科    刘俊鹏

颗粒细胞瘤(GCT)首次由Abrikossoff在1926年报道，是一种神经源性的软组织肿瘤，约占所有软组织肿瘤的0.5%，多为良性，恶性颗粒细胞瘤(MGCT)约占0.5%～2.0%。GCT好发于40～60岁的女性，可发生于身体的任何部位，最常见于头颈部的皮肤及皮下组织，次常见于舌(约占30%)。发生于四肢者相对少见，由于缺乏诊疗经验，四肢颗粒细胞瘤(GCT-E)极易被医师误诊。GCT-E具有较高的侵袭能力和复发率，若参照常见的软组织肿瘤(如神经鞘瘤、脂肪瘤等)对其进行治疗，手术效果往往较差，术后极易复发。若能在GCT-E进展的早期明确诊断并进行针对性治疗，将很大程度的改善患者的预后，保护患肢的功能。然而，目前尚未有文献对GCT-E的诊疗进行过总结。笔者回顾了相关文献，总结了GCT-E的临床表现、影像学特征、病理学特点、治疗方式及预后，旨在为GCT-E的诊治提供参考。

GCT的临床诊断

临床表现：GCT-E通常无明显病因或家族遗传病史。肿物表现为生长缓慢、体积小、孤立、边界不清的无症状实性肿块，活动度较差，多分布于真皮层和软组织表面，表面的皮肤通常完好，无红肿或破溃，发生于深部肌肉或神经者相对少见。GCT-E可因特殊的受累部位而表现出相应的症状：如病灶累及关节者表现为关节活动受限，累及神经者可伴有周围神经损伤，呈现阳性Tinel征。另有非神经亚型的报道，此型GCT-E多分布于皮肤，表现为丘疹结节或息肉样肿物。GCT-E在全年龄段中均可发生，以40～60岁的女性多见，亦有先天性GCT-E的报告，表现为孤立的息肉状结节。恶性四肢颗粒细胞瘤(MGCT-E)好发于大腿，表现为生长速度快，体积较大(常>4cm)的无痛性软组织肿块，少数病例可伴有发病部位的疼痛或肿胀，易局部复发和远处转移，转移方式主要以血行或淋巴转移为主，最常见的转移部位是区域淋巴结、肺、肝和骨。另有10%～25%的GCT-E为多发病变，病灶数目变化很大，且可同时或间隔多年出现。研究表明多发性GCT-E可能与特殊综合征(Noonan综合征和Leopard综合征)相关，通常伴随发病，可依此规律进行诊断。由于肿瘤通常边界不清、浸润生长，容易复发或转移。当肿块符合GCT-E的一般临床特征时，应充分考虑GCT可能，并选用合适的影像学检查确定诊断。

影像学表现：(1)超声：GCT-E多表现为内部回声不均的实性低回声区，后方可见回声衰减区。肿块边缘不清或呈毛刺状轮廓，多呈浸润性生长。肿瘤周边呈高回声晕，易与恶性软组织肿瘤混淆。然而，肿块通常无明显钙化区，仅内部或边缘可见少许血流信号，可帮助与恶性肿瘤鉴别。(2)磁共振成像(MRI)：MRI是GCT-E最合适的影像学检查手段。GCT-E通常在T1WI上呈等或低信号，在T2WI上的信号稍高于肌肉但低于脂肪。增强扫描可见病灶呈渐进性不均匀强化，动态增强曲线呈缓慢上升型。部分GCT-E有外周环状高信号区。对一般的软组织肿瘤而言，这种肿瘤周围强化现象往往提示恶性。然而，这种经验并不适用于GCT-E，外周高信号可能是病变部位受压或肿瘤周边炎症较重，进而出现淋巴细胞浸润的表现，并不是MGCT-E的特异征象。然而，这种现象尚未在皮下GCT-E中观察到，可能与淋巴细胞容易在骨骼肌内渗透有关。此外，部分肌内GCT-E具有条纹征样改变，即肿块与肌纤维存在连续的T2WI低信号线条影，系肿瘤组织内残余的骨骼肌纤维，对诊断肌内GCT-E具有一定提示价值。GCT-E的中心可呈现为混杂的低信号影，这是由于肿瘤细胞间混杂了纤维成分。该征象尚未在其它常见的软组织肿瘤中观察到，可以帮助鉴别。

GCT-E的X线和CT表现缺乏特征，超声及MRI是其合适的影像学检查手段。超声方便快捷，可发现肿瘤并提示肿瘤与周围组织的关系，常用于评估术后疗效及随访。MRI可以精确地勾画出肿瘤的大小和轮廓，显示肿瘤与周围组织的关系以及肿瘤内信号强度的变化，是最佳的影像学检查手段。GCT-E常与神经鞘瘤相混淆，后者通常具有特殊的影像学表现，如：脂肪分离征、靶征或神经出入征，可借上述特殊征象进行排除诊断。单纯依靠影像学特征辨别GCT-E较为困难，GCT-E的确诊需要依靠病理检查。

病理特点：(1)病理活检方法：对于GCT-E的诊断，单纯依靠临床表现与影像学表现确诊是十分困难的。因此，对可疑GCT-E的患者进行术前活检十分必要。在活检方法的选择上，应首选切除活检而不是针芯穿刺或刮除活检，以最小化取样误差，避免遗漏恶性组织学的肿瘤部分。(2)肿瘤大体表现：GCT-E多呈直径<3cm的单一结节状肿物。切面呈灰白、灰黄或灰红色。肿瘤无明显包膜，呈浸润生长，与周围组织边界不清。累及神经者外观为长梭形，浸润、包绕神经生长，质地较韧，在正常神经纤维和瘤体结合部位可见延续、过渡。(3)组织病理学特点：肿瘤细胞呈多边形、圆形或卵圆形，通常呈片状、梁状或束状排列，胞间可有纤维间隔。胞核呈圆形或卵圆形，体积小且位于细胞中央，胞核中央有密集的染色质。GCT-E的典型病理学特征是胞内充盈耐淀粉酶消化的粗大嗜酸性颗粒。这是由于ATP6AP1和ATP6AP2失活突变，囊泡的酸化及内吞作用受损，导致次级溶酶体增加、积聚。此外，部分肿瘤细胞的胞质内可以见到被空晕围绕的卵圆形小体，即所谓的Milian脓疱卵形小体。一项纳入47例患者的研究发现，这种特殊小体在其纳入的全部GCT组织中均有出现，是一种灵敏程度较高的提示征象。若GCT-E位置较浅，其被覆的鳞状上皮常过度增生或向下增生，呈假上皮瘤样增生改变，伴有角化珠的形成，需注意排除鳞状细胞癌。Liu等的研究展示了颗粒细胞瘤的典型病理特征，可供参考。

电镜表现：病理组织在电镜下通常表现为被基底板围绕的单个肿瘤细胞或瘤细胞群。典型特征是胞质内含有大量的溶酶体和吞噬小体。其颗粒的本质为自体吞噬形成的空泡，其内可见髓鞘样颗粒、线粒体、粗面内质网及微丝。

免疫组织化学特点：S-100、SOX-10及TFE3在GCT中的表达特异性及敏感性较好。其中，S-100弥漫阳性表达是GCT的特征性表现，暗示GCT的神经起源。此外神经元特异性烯醇化酶NSE及蛋白质基因产物PGP9.5的阳性表达，进一步暗示了其起源于神经而非肌肉。然而，部分GCT如非神经GCT和先天性GCT，并不表达S-100蛋白，可用于鉴别。

SOX-10在GCT中的阳性表达率约为93%。SOX-10在调节中枢神经系统和神经嵴发育的复杂信号通路中起着关键作用，表达于神经嵴分化系列尤其是黑色素细胞和施万细胞。故临床中常将GCT与恶性黑色素瘤相混淆。在恶性黑色素瘤中，部分病例可以找到色素颗粒，且HMB45、MITF及MelanA通常表达阳性，可以帮助鉴别。TFE3阳性表达率约为91%。Schoolmeester等发现这种异常表达并不伴有TFE3基因的融合，这种特殊染色可能是由于ATP6AP1和ATP6AP2失活突变导致V-ATPase受损，激活了溶酶体抑制诱导转录因子TFE3。钙视网膜蛋白Calretinin与S-100同属于E-F蛋白。Calretinin的阳性表达率为93%，染色范围可由局灶性弱到弥漫性强不等，表达程度与肿瘤行为无明显关联。CD68是与溶酶体糖蛋白相关的巨噬细胞标记物，在GCT中弥漫性阳性表达，反映了肿瘤细胞中次级溶酶体数量的增加，在光镜下表现为胞内丰富的嗜酸性颗粒。细胞增殖指数Ki-67蛋白在所有细胞的增殖周期(非G0期)都有表达，其表达程度与肿瘤的恶性程度相关联：良性GCT的Ki-67指数非常低，通常仅为1%～2%，而MGCT通常>20%。此外，研究表明，在多数MGCT(占总数的68%)中，肿瘤抑制基因产物P53在超过50%的肿瘤细胞核中均有表达。P53对MGCT的诊断具有重要的提示意义。此外，坏死，梭形细胞，空泡状核，异常核分裂像等也可辅助判断肿瘤的良恶性(表1)。

然而，GCT-E的良恶性判定需要综合多方面因素，目前，常用的诊断标准如下：GCT-E良恶性判定标准：Fanburg-Smith等认为MGCT的诊断与以下几个方面具有强的关联性：肿瘤凝固性坏死、较多的梭形细胞、空泡状核且核仁增大、核分裂像增加(>2/10HPF)、高核质比及明显的细胞异形性。符合其中3项即可诊断为MGCT，符合1～2项则为不典型GCT，无上述特点则诊断为良性GCT。后来，王坚等将其中的核分裂像标准修订为>5/50HPF。Fanburg-Smith诊断标准经多年临床验证比较准确，已广泛应用于临床。然而，这项标准并未考虑肿瘤的行为。在评估软组织肿瘤的恶性程度时，肿瘤是否发生转移是一个重要的评价指标，甚至有些学者将转移视为评价GCT良恶性的惟一标准。然而，由于部分MGCT可能在确诊后2年才发生转移，且转移患者的预后较差。因此，单纯依据转移判断良恶性较为滞后。

Gamboa分组很好的解决了这个问题。依照该分组，MGCT被分为组织学形态为良性，临床行为为恶性的GamboaⅠ型，以及组织学形态为恶性，临床行为同样恶性的GamboaⅡ型。应用该分组时，需要明确肿瘤局部侵袭性生长以及与神经关系密切并不是恶性行为。实际上，部分良性GCT也可以浸润皮下组织、血管和神经，但这些改变并不会对肿瘤的生物学行为产生重大影响。Nasser等的研究进一步肯定了坏死和核分裂像在诊断MGCT中价值，提出了更为精简的诊断标准：将未出现坏死和(或)核分裂像的病例定义为良性；出现坏死或核分裂中任何一项的定为恶性潜能未定；发生转移的病例诊断为恶性。使用这一标准须注意区分多发性良性GCT和转移GCT。可通过多发病灶的组织学表现或发生部位进行判断：出现在淋巴结、肺、肝和骨等常见转移部位的多发性结节通常提示转移而非多发良性病变。Nasser标准相对简单，便于医师快速对肿瘤做出初步的定性诊断。然而，由于精简了部分标准，存在较大的漏诊概率。而且由于MGCT-E的预后较差，Nasser标准难以广泛应用于临床，需谨慎应用。

房惠琼等建议综合考虑Gamboa分型和F-S标准：如果已确认肿瘤发生转移，即使组织形态学表现为良性，也应该将其诊断为恶性。如果未发生转移，则可参照F-S标准进行诊断。这种方法弥补了之前诊断方式的不足，使医师能够根据临床实际情况更全面、准确的评估疾病的恶性程度。然而，即使是高度恶性的肿瘤，也可能存在不发生转移的情况。同时，约有1%～2%组织学上表现良性的GCT也可能通过血液途径发生转移。因此，将转移作为诊断恶性颗粒细胞瘤的充分条件并不恰当，诊断标准仍须进一步完善。

治疗及预后

手术治疗：无论其恶性程度如何，保证切除边缘的安全都是十分必要的。由于GCT-E的包膜较薄且常不完整，与周围组织界限不明显，肿瘤可能浸润至周围正常肌肉组织。且GCT-E的良恶性鉴别诊断比较困难。因此，手术应当常规的切除边界，最好扩大切除。Mohs显微手术技术可以在术中进行病灶边缘冰冻切片，常用于皮下孤立GCT的治疗。对于瘤体>4cm、位于转移好发部位(区域淋巴结、肺、肝和骨)或短期迅速增大的患者，要考虑其恶性可能，进行广泛的扩大切除加淋巴结清扫。进行长期的随访，警惕肿瘤复发或转移。若肿瘤毗邻重要的血管神经，可先切除活检，明确性质，权衡风险后选择边缘切除或扩大切除。若进行扩大切除，可进行组织直接修复或移植修复，保留患肢功能。对于复发患者应当进行广泛切除，若无法达到广泛切除边界条件，宜考虑截肢。此外，须注意无论是Nasser标准中的“恶性潜能未定”还是F-S标准中的“非典型性”两个术语在指导临床治疗和疾病预后方面并不清晰。Machado等建议将非典型性肿瘤列为转移风险增加的肿瘤，行扩大切除。

辅助治疗：GCT-E目前多以手术切除为主，辅助治疗的疗效存在争议。多项研究表明GCT对化疗并不敏感。Moten等认为放疗或化疗会降低患者的生存率。然而，近期的系列研究表明，血管内皮生长因子抑制剂帕唑帕尼对GCT具有一定疗效。此外，冷冻消融在体积较小的GCT的治疗中可以获得满意效果。通过外科医师和病理学家的详尽讨论，认为合适的联合治疗方案是十分有意义且必要的。这将为具有明显增殖活性的多发性或转移性GCT-E的治疗提供新思路。

疾病预后：良性GCT-E的预后较好，扩大切除后通常不复发。恶性病变的预后通常不佳：50%的患者发生转移，32%的患者出现局部复发，39%的患者死于该病，平均生存期仅为2.5年。MGCT-E大多在确诊2年内转移，故应对MGCT患者进行为期2年的严格随访。近期生长增快、复发、直径>4cm、Ki-67>10%和P53阳性表达的肿瘤，往往容易进展且预后不良。建议将上述预后不良因素加以标注，指导临床治疗。

总之，GCT-E没有典型临床表现和影像学特征，容易误诊。当肿块表现出可疑临床特征后，应充分考虑GCT-E可能，进行病理活检明确诊断。目前，GCT-E的研究存在以下两个方面的问题：(1)GCT-E的治疗方案的选择取决于对肿瘤良恶性的判定，然而目前应用的诊断标准仍不完善，须进行大规模的病例研究予以验证和调整。(2)应对恶性GCT-E、多发转移性GCT-E和毗邻重要组织而无法进行扩大切除的GCT-E的治疗方式十分有限，须进行化疗药物的敏感性试验，以找到合适的辅助治疗方案。因此，未来的研究一方面要加强基础实验和遗传分析，寻找该病的发病机制，为该病的诊断和治疗提供帮助。随着生物学技术的发展及病例的积累，靶向治疗有可能为MGCT-E的治疗带来新的希望。另一方面，鉴于这种实体肿瘤的罕见性，还须加强多中心合作交流，以专家共识的形式对GCT-E的诊疗进行规范。

来源：中国骨与关节杂志2025年2月第14卷第2期

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