引言
国家癌症中心公布数据显示，在我国，结
本期由中山大学附属第五医院庞静医生分享一例经转化治疗、手术、局部治疗、呋喹替尼单药及联合方案等多线治疗的右半
基本情况
基本信息：男性，48岁
家族史、既往史、个人史：均无特殊
主诉：结肠癌术后1年，发现肝占位10+天
ECOG评分：0分
外院就诊资料：
病史：2020-7诊断“结肠癌”，行
术后病理示：右半结肠中分化腺癌；癌组织浸透肠壁固有肌层，至浆膜下。可见坏死；可见脉管侵犯；可见神经侵犯；回场切缘、结肠切缘均未见癌累积；阑尾未见癌；淋巴结见转移癌（回肠1/4，结肠1/17）；病理分期：pT3N1bMx；
免疫组化：GST(80%+) ，TOPO I(90%)，TOPO 2(45%+)、PgP-、p53突变型、Ki67（85%+）。MLH1+、MSH2+、MSH6+，PMS2+；
术后予XELOX方案化疗8程。后定期复查未见确切肿瘤复发转移。
我院初次就诊：2021-8-7
胸+全腹CT：肝S6多发结节，考虑转移瘤可能大，肝S8结节，转移待排
图1 2021-8-9 CT
PET/CT：肠癌术后化疗后右半结肠术后缺如，吻合口未见复发征象，肝门区稍大淋巴结，代谢增高，考虑转移；肝脏多发低密度结节及肿块，代谢增高，考虑转移
图2 2021-8-11 PET/CT
诊断：右半结肠中分化腺癌术后（T3N1bM0 IIIA期，神经/脉管侵犯），肝脏多发转移（Ⅳ期）
专家点评
《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》指出，对于存在肝转移的右半结肠癌患者，首先要明确治疗的目标是否可切除：对于可切除的患者，应行根治性手术+围术期治疗；对于潜在可切除的患者，需积极进行转化治疗，以达到无病生存（NED）为治疗目标，使其后续能接受手术。对于潜在可切除的右半转移性结肠癌患者，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》推荐的I级治疗方案为FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+
一线治疗
第一次MDT思路：
图3 第一次MDT思路
第一次MDT决议：建议患者转化治疗+局部手术及射频消融治疗+围手术期治疗，完善基因检测
转化治疗：2021-8-17至2021-9-30始予贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI方案治疗4程
基因检测：患者因经济原因拒绝基因检测
疗效评估：4程化疗后2021-10复查上腹部MR平扫+增强+DWI提示肝脏转移瘤较前缩小
图4 2021-10复查上腹部MR平扫+增强+DWI
第二次MDT决议：建议患者局部手术及射频消融治疗+围手术期治疗
维持治疗：患者因个人原因返回老家，拒绝上述治疗。在家期间（2021-10至2022-02）予
肿瘤标志物：2022-3 CEA 556ng/ml，CA199 837ng/ml
疗效评估：2022-3上腹部MR平扫+增强+DWI：肝转移瘤较前增多增大
图5 2022-3上腹部MR平扫+增强+DWI
专家点评
当转移性结直肠癌患者无法达到NED时，需综合考虑多种因素制定合理的治疗策略。首先，应根据肿瘤分子病理特征和患者体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，制定个体化治疗方案。其次，对于体能状况良好、潜在可切的患者可采用积极的转化治疗方案，如三药化疗联合靶向治疗也是可考虑的。由于肠癌具有时空异质性，因此在有条件的情况下，进行基因检测是必要的，可指导患者用药。其余需要考量的因素还包括局部治疗手段的应用、围术期治疗以及全线治疗的药物配合等。但该例患者拒绝基因检测以及局部手术及射频消融治疗+围手术期治疗，因此在贝伐珠单抗+FOLFOXIRI方案治疗后采取卡培他滨维持治疗，以期减缓肿瘤进展。
二线治疗
转化治疗：2022-03-02至03-31予贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI方案治疗3程
肿瘤标志物：2022-04 CEA 120ng/ml，CA199 151ng/ml
疗效评估：2022-04-13查全腹增强MRI：1.结肠癌术后改变；肝内多发转移瘤，较前缩小；2.
图6 2022-3-1（上）2022-4（下）上腹部MR平扫+增强+DWI
转化治疗：2022-04-14予 FOLFOXIRI方案化疗1程
手术治疗：2022-05-16行荧光腹腔镜探查，肠粘连松解+肝S6、S2、S8段转移癌切除（肝部分切除）腹腔引流术
术后病理回报：
1、（肝S2段组织）镜下示肝组织内见腺癌浸润，组织学形态同（肝S6段组织），烧灼缘未见癌；
2、（肝S6段组织）镜下示肝组织内见腺癌浸润，结合临床病史、HE形态及免疫组化结果，符合转移性腺癌，结肠来源；肝脏被膜外纤维脂肪组织内见腺癌浸润；烧灼缘未见癌。免疫组化染色：癌细胞Villin+、CK20+、CDX2+、CK7-、Hepatocyte-、Glypican-3-、Ki67热点区约70%+、癌细胞PD-L1(22C3)TPS>1%且<50%+、PD-L1(22C3)neg-；
3、（肝S8段组织）镜下示肝组织内见腺癌浸润，组织学形态同（肝S6段组织），烧灼缘未见癌。
肿瘤标志物：2022-6 CEA 19ng/ml，CA199 40.5ng/ml
疗效评估：2022-6上腹部MRI示：肝S6、S2、S8局部切除术后改变，肝S8近肝顶及肝S4前缘小病灶强化，考虑新发转移瘤可能性大
图7 2022-6上腹部MRI
术后治疗：2022-06-30至2022-07-30予患者贝伐珠单抗+FOLFOX方案化疗3程。在2022-07-30输注
肿瘤标志物：
2022-9：CEA 11ng/ml，CA 199 34ng/ml
2022-10：CEA 11.3ng/ml，CA199 34ng/ml
疗效评估：2022-09-01肝脏MRI：肝S6、S2、S8局部切除术后改变，大致同前；肝S8近肝顶及肝S4前缘小结节灶，考虑转移瘤可能，大致同前；肝门淋巴结稍大，多为炎性增生；较前相仿。
图8 2022-6（上）2022-09（下）肝脏MRI
2022-10-26肝脏MRI：肝S6、S2、S8局部切除术后改变；肝S8近肝顶及肝S4前缘小病灶强化，大致同前，考虑转移瘤可能性大，建议加做
图9 2022-10 肝脏MRI
第三次MDT决议：拟行肝脏转移瘤射频消融术
查血：术前患者突发出现皮肤巩膜黄染，查血提示：谷丙转氨酶656.10↑U/L,谷草转氨酶290.10↑U/L,总胆红素223.10↑μmol/L,直接胆红素185.80↑μmol/L,总胆汁酸262.20↑μmol/L,γ－谷氨酰转肽酶692.60↑U/L
2022-11-2
图10 2022-11 腹部CT
局部治疗：2022-11-04行超声引导下胆道置管引流术（彩超引导+PTCD+局麻），术后患者
于2022-11-21在全麻下行开腹探查术+腹腔粘连松解术+肝门淋巴结清扫术+肝总管-上段胆总管切除术+部分肝（S4、S8）切除术+肝管-空肠ROUX-en-y吻合术+腹腔引流术。
术后病理结果回报：
1、（胆囊）慢性胆囊炎，胆囊浆膜层见癌浸润，形态同（肝S8段转移瘤）。
2、（第8+12a组淋巴结）淋巴结（0/1）枚，未见转移癌。
3、（第12p组+13组淋巴结）示增生的纤维组织中见癌浸润，形态同（肝S8段转移瘤），可见神经侵犯。
4、（肝S8段转移瘤）肝组织内见腺癌浸润，结合临床病史、HE形态及免疫组化结果，符合转移性结肠癌。癌组织紧邻烧灼缘。免疫组化染色：癌细胞Villin+，CDX2+，CK20小灶+，Ki67约80%+，Hepatocyte-，CK7-，PD-L1 (22C3) TPS<1%、PD-L1 (22C3) neg-。
5、（肝S4段转移瘤）肝组织内局部
肿瘤标志物：2022-12：CEA 25.3ng/ml，CA199 92.2ng/ml
疗效评估：2022-12 上腹部MRI：肝S2、S4、S6、S8局部切除术后改变，未见明确活性病灶；胆囊切除术后改变，胆道置管；肝门淋巴结稍大，同前，多为炎性反应性增生。
图11 2022-12 上腹部MRI
专家点评
《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》推荐的二线治疗为化疗±靶向治疗1。本例患者采取了较为强烈的三药化疗+靶向转化治疗，以及手术切除、术后化疗，但效果并不理想，肝S8近肝顶及肝S4前缘考虑有转移，术后治疗中由于患者过敏也并未完成奥沙利铂治疗。在此基础上，采取肝脏转移瘤射频消融术以清除转移瘤是合理的选择。
三线治疗
治疗方案：患者因经济原因需继续工作，无法定期返院行静脉治疗，遂拟改口服药物治疗。
2023-1开始口服呋喹替尼5mg qd，2023-3至2023-7 呋喹替尼 4mg qd
副作用：
肿瘤标志物：CEA、CA 199较前下降
疗效评估：2023-3复查腹部MRI提示：肝脏包膜下多发转移术后改变，较前病灶缩小
图12 2023-3 上腹部MRI
2023-7复查腹部MRI：肝左右叶多发转移瘤并肝右缘包膜受累，病灶存活并较前增大、新发。疗效评价PD
图13 2023-7上腹部MRI
专家点评
该例转移性结肠癌患者接受手术与术后治疗后出现新发转移，且对奥沙利铂不耐受。在此情况下，如何选择高效低毒的药物进行三线治疗是当务之急。结合患者无法定期返院行静脉治疗，药物给药方式同样是重要的影响因素。口服给药的小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）呋喹替尼进入了选择范围。Ⅲ期FRESCO和FRESCO-2研究2-4提示，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）相比，呋喹替尼联合BSC可显著延长患者总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），且安全性可耐受。基于此，呋喹替尼被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》（I级推荐、1A类证据）1、《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023）》5、《NCCN结肠癌指南2024 v5》6推荐用于治疗三线晚期结直肠癌。本例患者使用呋喹替尼后，PFS达6个月，治疗期间出现的不良反应（头痛、血压升高）经对症治疗后症状缓解，展现了呋喹替尼在临床实践中的抗肿瘤疗效与可管理的安全性。
四线治疗
治疗方案：建议患者联合免疫治疗，但患者因经济原因拒绝行免疫治疗，且患者需工作无法住院行静脉治疗，综合考虑后，2023-7至2024-1予呋喹替尼+卡培他滨治疗
肿瘤标志物：CEA、CA199较前下降
疗效评估：2023-10 上腹部MRI示：肝左右叶多发转移瘤并肝右缘包膜受累，病灶部分存活，病灶较前缩小且强化范围缩小
图14 2023-10上腹部MRI
2024-1复查CT示：肝S6术区包膜下结节，较前增大，考虑肿瘤存活；双肺多发实性结节，较前增多、增大并部分空洞形成，考虑转移
图15 2024-1 CT
专家点评
该例结肠癌患者拒绝了免疫治疗，且一直没有做基因检测。在临床实践中，医生经常遇到此类“非理想”情况，如何结合指南推荐的治疗方案，综合考虑现实制约因素，尽可能为患者争取更大的生存获益，是每一位医生的必修课。呋喹替尼+卡培他滨可经口服给药，免去住院的必要性，对患者生活、工作影响较小，节约了患者的治疗成本，提高用药便利性与依从性，保障疗效发挥。
五线治疗
治疗方案：2024-1至2024-6开始呋喹替尼+TAS-102治疗
不良反应：期间曾尝试更换为
肿瘤标志物：2024-3 CEA 102ng/ml，CA 199 524ng/ml
疗效评估：2024-3复查胸部CT提示肺部转移瘤，部分空洞形成，大致同前
2024-3腹部MRI提示：肝内多发转移瘤并肝右缘包膜受累，病灶部分存活，病灶较前稍增大
图16 2024-3 胸部CT 腹部MRI
2024-6患者身目黄染伴
图17 2024-6复查CT
专家点评
该例患者后线治疗选择了呋喹替尼+TAS-102，二者均为转移性结直肠癌常用的后线药物，且均为口服制剂，相比传统的静脉滴注治疗，具有更好的依从性，便于患者长期居家管理。在2024 ASCO大会上，一项Ⅱ期单臂多中心研究证实，呋喹替尼+TAS-102在晚期肠癌患者中显示了良好的抗肿瘤活性，对于临床上治疗难度较大的肝转移患者同样有效，且安全性可管理7。此外，该例患者对呋喹替尼+TAS-102治疗耐受性良好，期间曾尝试更换为瑞戈非尼治疗，患者手足综合征明显，无法耐受。
图18 病程示意图
病例总结
该例肝转移肠癌患者经历了多线治疗，面临治疗选择有限、病情复杂的病情，以及受限的患者现实条件，临床医生为患者定制了个体化的治疗方案。前期以NED为目标，设置转化治疗+手术+围术期治疗，辅以局部治疗，后线则采取呋喹替尼单药及其联合方案，以尽可能延长生存，降低不良反应。从初次入该院至出院，患者生存约4年。期待未来呋喹替尼助力更多转移性结直肠癌患者实现生命的延长与生活质量的提升。
本期为【鉴证实例】系列栏目首期，后续将呈递更多有价值的临床病例分享、大咖专业见解，诚邀各位读者品鉴！
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