尽管近年来对与心血管疾病（CVD）相关风险因素的理解有了显著提高，降脂药物也得到了广泛使用，但CVD仍然是全球主要的致死原因^[1]。1990~2019年期间，CVD病例减少了4.6%，这主要归因于健康治疗策略的改善^[2]。同样，从2011~2017年，冠状动脉心脏病的死亡率每年下降2.7%，提示治疗策略的有效性增强，包括他汀类药物和其他降胆固醇药物^[3]。这些趋势强调了有针对性的干预措施和公共卫生举措对减轻CVD负担的积极影响。然而，CVD作为全球首要死因的持续流行突显了导致其发病的遗传、环境和社会经济因素的复杂相互作用。CVD作为主要的健康挑战因素提示了探索新型预防、诊断和治疗策略的必要性，包括个性化医疗、成像技术和新疗法，以进一步减少其全球影响^[4]。

基因治疗已成为心血管医学的变革前沿，为解决CVD等复杂疾病提供了创新方法^[5]。目前已经开发了多种分子工具来调节基因表达，为精确的治疗干预铺平了道路。反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA）和修饰的mRNAs是有望重塑CVD治疗格局的尖端技术^[6]。这些复杂技术使研究人员能够靶向特定基因，调节基因表达，并在分子水平上进行干预，为减轻CVD潜在遗传因素带来了希望^[7]。

动脉粥样硬化基因治疗的最新进展

1.反义寡核苷酸（ASO）

凭借先进的核酸化学技术，ASO可制备出全合成的核酸药物，为攻克CVD的复杂分子机制难题，提供了极具潜力的解决方案^[8]。最先进的方法涉及核酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，将其引导到肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。该策略显著提高了药物的效力，在ASO的背景下尤为明显^[9]。ASO由单链DNA组成，通常包含13~20个核酸，其作用是下调特定分子靶标的表达。这是通过与mRNA结合，形成被RNA酶H1切割的双链体，从而抑制蛋白质合成^[10-11]来实现的。

（1）以载脂蛋白（apo）C-III 为靶点的ASO 

RNA靶向 ASO在关键心血管试验中显示出巨大潜力，特别是对于靶向ApoC III的ASO^[12]。ApoC III抑制脂蛋白脂酶（LPL）并延迟富含甘油三酯（TG）的脂蛋白的清除，导致心血管风险增加。

第一代药物沃兰奈生（volanesorsen）是一种靶向ApoC III的AMPLATZER抑制剂。APPROACH和COMPASS试验证实，沃兰奈生分别可将TG水平降低77%和71.8%，使高TG患者益处^[13]。

虽然观察到血小板减少症的副作用，但正在进行的改良ASO（如GalNAc结合型ASO）的研究旨在解决这些问题，并提高靶向ApoC III的ASO的临床实用性，或为降低CVD（包括家族性乳糜微粒血症[FCS]）患者的TG水平提供一种安全有效的方法综合征^[14-15]。

目前，沃兰奈生（volanesorsen）已在欧盟（EU）批准用于FCS可有效降低TG水平76.5%，并降低急性胰腺炎风险^[14,16]。NCT03385239等临床试验还提示，沃兰奈生在降低致动脉粥样硬化脂质谱和提高安全性方面具有一定的治疗前景^[17]。与沃兰奈生相似，在动物和人体试验中均显示，针对ApoC III的olezarsen可显著降低TG水平^[18]。

（2）以血管生成素样3（ANGPTL3）为靶点的ASO

ANGPTL3是一种主要在肝脏合成的蛋白质，在抑制LPL和内皮脂酶方面起着至关重要的作用，使其成为降低CVD风险的新遗传靶点^[19]。ANGPTL3中的功能丧失突变与家族性低血脂症有关，其特征是LDL-C、TG水平显著降低，CVD风险降低^[20]。

一项1期研究显示，GalNAc修饰的AMPLATZER抑制剂可成功复制家族性低血脂患者的脂质表型，证明了潜在的治疗作用^[20-21]。动物模型进一步支持ANGPTL3抑制的疗效，显示肝脏TG和动脉粥样硬化进展减少，同时胰岛素敏感性增加^[22]。值得注意的是，ANGPTL3抑制显著降低了VLDL-C、非HDL-C、ApoB和ApoC-III水平。2期试验探讨了ANGPTL3抑制剂的临床安全性^[21]。另一项关于GalNAc偶联小鼠ANGPTL3 ASO的研究证明了其在小鼠模型中的有效性，降低了含ApoB的脂蛋白水平并提高了胰岛素敏感性^[23]。一项针对人类的1期试验显示，剂量依赖性降脂，多次给药可使TG降低63%，非HDL-C水平降低36.6%；且未观察到严重的副作用^[24]。虽然这些发现表明IONIS-ANGPTL3在减少含ApoB的脂蛋白方面具有潜力，但有必要进行更大规模的临床试验，将ANGPTL3 ASO与心血管结局联系起来，以进行全面评估。

（3） 以转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）为靶点的ASO

ATTR可影响神经系统和心脏，是由转甲状腺素蛋白（TTR）的异常积聚引起的，或导致组织中罕见但显著的形态和功能变化^[25]。ATTR可以是野生型（wtATTR）或突变/变体（vATTR），后者与遗传性TTR基因突变相关^[26]。尽管传统上被认为是罕见的，但ATTR心肌病越来越被认为是心衰的一个值得注意的因素，尤其是对于老年射血分数保留的心衰（HFpEF）患者^[27]。

Inotensen是一种2′-O-甲氧基乙基修饰的ASO，靶向肝脏中的野生型和突变型TTR，在一项为期15个月的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变多发性神经病3期研究中显示出积极的结果[28]。值得注意的是，Inotensen可以剂量依赖的方式降低TTR水平，Inotensen 300 mg可实现最大96%的TTR敲除^[29]。

Eplontersen是一种GalNAc偶联的ASO，比Inotensen具有更优的效力。1期研究显示，120 mg的eplontersen可实现最大86%的TTR敲除，吸收速度快；且具有良好的耐受性，为潜在的临床获批铺平了道路^[26]。

2.小干扰RNA（siRNA）

miRNA和siRNA等疗法在基础和临床试验中起着至关重要的作用^[30]。这些疗法的递送已经从早期的脂质介导转染试剂发展到更先进的制剂^[31]。

siRNA是一种由双链RNA介导的强效特异性基因沉默机制，其发现迅速，已从基础研究成功转变进入临床研究^[32-33]。近期的临床试验提示，siRNA已实现了长达6个月的靶转录物的有效切割，并随后抑制了编码的蛋白质^[34]。

（1）靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）的siRNA

ORION临床试验通过严谨的试验设计，深入探究RNAi技术介导的PCSK9在不同CVD中的抑制作用^[35-36]。

ORION-1试验结果的发布突显了siRNA对PCSK9的显著影响，显示英克司兰用药后第180天内的LDL-C水平显著降低，两剂300mg方案的降低幅度最大（52.6%）^[37]。

ORION-9试验在单次给药后240天内观察到了PCSK9和LDL-C的持续降低，突显了RNAi介导的PCSK9抑制作为肝脏中针对循环PCSK9的mAb的替代品的潜力，并或减少注射负担^[38]。

随后在18个月内进行的ORION-10和ORION-11研究重申了英克司兰的有效性，显示在第510天时LDL-C分别降低了52.3%和49.9%^[39]。

目前正在进行的ORION-4 3期临床试验将进一步探究与siRNA PCSK9抑制相关的心血管结局^[40]。

（2）靶向ATTR的siRNA

在过去十年中，多种ATTR治疗药物问世，并取得了一定的进展^[41]。

Patisiran是商业化siRNA的先驱，已于2018年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准^[42]。与GalNAc偶联物相比，Patisiran采用了一种独特的肝脏摄取机制^[43]。Patisiran以脂质NP（LNPs）的形式配制，可保护治疗性寡核苷酸免受内源性酶的降解。由循环脂蛋白衍生的载脂蛋白E（ApoE）调理的颗粒可通过血管进入肝脏，并与肝细胞上的LDLR结合^[44-45]。

在1期和2期研究证实，Patisiran可安全有效地降低血清TTR水平^[44]。APOLLO 3期试验主要针对ATTR多发性神经病变患者，126名相关心脏受累患者的结果为阳性^[42]。此外，与安慰剂组相比，治疗组因心血管原因和全因死亡而住院的人数减少了46%^[25]。现实生活中的证据进一步支持了ONPATTRO的疗效，包括其对胃肠道受累等心外症状的积极影响^[25]。

（3）靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]的siRNA

Lp(a)与缺血性心脏病风险升高相关，并在动脉粥样硬化和钙化性主动脉瓣狭窄中起因果作用^[46-49]。其表达受Apo(a)基因（LPA）调节，其水平在很大程度上由遗传决定^[50]。

Olpasiran是第一个靶向ApoA mRNA的siRNA，在1期研究中，Lp(a)水平呈剂量依赖性和持续性降低，持续时间长达6个月^[51]。在OCEAN(a)-DOSE 2期试验中，Olpasiran每12周给药225 mg，在48周内可以剂量依赖的方式显著降低了血清Lp(a)水平^[36]。

另一种siRNA类药物lepodisiran旨在减少ApoA mRNA，在1期研究中显示出有希望的结果，在608 mg的高剂量下，血清Lp(a)浓度剂量依赖性降低高达97%^[52]。

(4)靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA

血管紧张素原（AGT）主要由肝脏产生，已成为新型降压药物的潜在靶点^[53]。Zilebesiran是第一个设计用于减少肝细胞中AGT mRNA的siRNA，在临床前研究和一项1期试验中显示出肝脏特异性作用^[54]。

值得注意的是，一项由四部分组成的第一阶段研究揭示单剂量Zilebesiran可显著降低收缩压和舒张压，持续时间长达24周。血清AGT减少超过90%，显示了该药物的疗效。安全性和耐受性得到了肯定，与安慰剂组相比，Zilebesiran治疗的患者报告的严重不良事件较少^[55]。这些进展有可能解决治疗依从性问题，并为高血压患者提供有效、长期的控制。

3.微小RNA 调节治疗学

MicroRNAs（miRNAs）是约22个核苷酸的短非编码RNA，作为转录后调节因子发挥着至关重要的作用，通过抑制翻译或促进mRNA降解来影响基因表达^[56]。它们的靶向机制涉及miRNA位置2-8和靶mRNA的3'-非翻译区之间的互补性^[57]。虽然单个miRNA可以调节多个基因，诱导转录格局的显著变化，但这些分子在哺乳动物物种中高度保守。这些特性使miRNA成为各种疾病（包括CVD）的有吸引力的治疗靶点^[58]。通过合成双链miRNA、基于病毒载体的过表达或化学修饰的抗-miR寡核苷酸来调节miRNA水平^[58]。后肢缺血模型的实验研究表明，特定的miRNA，如miR-92a、miR-21和miR-33，可以严重影响与血管生成反应、肌细胞生长、纤维化和肥大相关的转录网络^[59]。

MRG-110是一种寡核苷酸抑制剂，可抑制miR-92a^[60]。一项1期临床试验评估了MRG-110对健康志愿者切除伤口的血管生成反应和伤口愈合的影响。miR-92a抑制的潜在促血管生成作用，为即将进行的探究MRG-110在缺血性心肌病、心衰和/或外周动脉疾病患者中疗效的2期临床试验奠定了基础^[61]。

Ragen Therapeutics一直致力于研发基于miRNA的CVD治疗策略^[62]，主要包括抗miR-21、抗miR-155和抗miR-33的治疗策略，可用于治疗纤维化疾病、炎症和心脏代谢紊乱^[63-65]。例如，在动脉粥样硬化模型中，用ASO靶向miR-33a已被证明具有动脉粥样硬化保护作用，可影响胆固醇流出和斑块大小^[64]。心梗的背景揭示了miR-1、miR-92a和miR-21等miRNA的关键作用。它们的失调会影响心脏功能、心律失常和肥大^[66]。使用抗miR-1拮抗剂、表面修饰的抗心肌肌钙蛋白I抗体的脂质体和工程树枝状大分子的干预措施在减轻心梗后的不良反应方面具有良好的潜力^[67-69]。

此外，通过聚合物NP和明胶水凝胶微球片等各种递送系统抑制miR-92a显示出增强的血管生成和心肌生成作用，表明心梗治疗的多方面方法^[70]。负载抗miR-21的细胞外囊泡（EV）提供了一种新的途径，表明纤维化减少和心功能改善^[71]。

在一项突破性研究中，miR-132基因治疗被证明在控制心肌肥厚方面发挥了重要作用，特别是在一种新型的压力超负荷诱导的心力衰竭猪模型中。针对PPARGC1A/NFE2信号传导，重点关注SIRT1，抗miR-132成为心衰患者的一种潜在治疗策略，展示了其在介导病理性心脏肥大中的关键作用^[72-73]。MiR-132-3p（MiR-132）在心肌细胞应激下表现出升高的心脏表达，可导致进行性心肌重塑和心衰事件^[74]。这种合成寡核苷酸CDR132L旨在抑制miR-132，或通过显著改善心脏功能，改善甚至逆转心衰状况，在临床前研究中显示出良好的治疗潜力。Täubel等^[61]的1b期临床试验证实了CDR132L在人体内的安全性和耐受性，展示了其对心衰生物标志物的积极影响。这些研究强调了miRNA靶向治疗在各种CVD中的潜力，为创新的递送方法和治疗结果提供了见解。

4.改良mRNA 疗法 

改良mRNA 疗法在治疗中具有双重意义：首先，通过引入外源性mRNA来纠正基因表达缺陷；其次，将mRNA整合到疫苗中。

值得注意的是，目前已经探索了多种治疗CVD的mRNA疗法^[75]。Zangi等^[76]利用编码血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的化学修饰mRNA（modRNA）治疗心梗小鼠。另一项研究检查了VEGF-A modRNA对2型糖尿病患者的影响，与对照组（生理盐水）相比，治疗组VEGF-A蛋白水平升高，皮肤血流量增加^[77]。随机1期临床研究（NCT02935712）在患有2型糖尿病的健康志愿者中引入了VEGFA mRNA，显示诱导VEGF-A的产生没有严重的副作用。皮肤微透析显示，局部VEGF-A水平升高，在3.5~5小时达到峰值并持续24小时，支持VEGFA mRNA的安全性和耐受性^[77]。EPICCURE 2a期试验（招募了11名患者后终止）^[78]的初步结果表明，心外膜注射VEGFA mRNA的安全性和耐受性均较好，支持进一步的临床开发。

正在进行的动脉粥样硬化诊断和治疗临床试验

目前正在进行突破性临床试验，或可彻底改变动脉粥样硬化诊断。研究人员正在利用生物标志物和先进成像技术的力量，以前所未有的准确性识别不稳定的动脉粥样硬化病变。通过分析与这些病变相关的特定micro RNAs，该试验旨在揭示它们与疾病进展的复杂关系。此外，该试验探讨了血浆三甲胺N-氧化物水平对动脉粥样硬化斑块进展的影响，揭示了一条既往从未探索的途径。另一项创新试验侧重于开发一种最先进的深度学习模型，该模型可以自动检测颈动脉斑块，以评估管腔狭窄率，并使用动态超声和对比增强超声图像评估斑块稳定性。这种突破性的方法有可能提高颈动脉斑块评估的效率和准确性，特别是在缺乏经验丰富的超声科医生的地区。这些显著的进步，再加上研究斑块硬度和压力测试与斑块组成之间的相关性，有望改变动脉粥样硬化诊断。随着这些正在进行的临床试验推动医学知识的发展，动脉粥样硬化精准医学的新时代即将到来^[75]。

在诊断方面正在进行的相关试验如下：

NCT05680935试验是莫斯科国立第一医科大学正在进行的临床试验。该研究旨在确定头臂动脉不稳定动脉粥样硬化的生物标志物。它侧重于与不稳定动脉粥样硬化病变相关的特定microRNAs及其与病变进展的关系。此外，该试验还研究了血浆三甲胺N-氧化物水平对动脉粥样硬化病变进展的影响。

NCT05230576试验是另一项正在进行的试验，旨在开发一个深度学习模型，用于自动检测颈动脉斑块、计算管腔狭窄率，并使用动态超声和对比增强超声图像评估斑块稳定性；以期对颈动脉斑块相关的心血管风险进行全面评估，特别是在缺乏经验丰富的超声科医生的区域。

NCT06214429试验是一项前瞻性队列研究，旨在比较剪切波弹性成像（SWE）评估的颈动脉粥样硬化斑块硬度与灰度中值（GSM）、MRI和组织病理学结果的准确性。该研究评估了颈动脉斑块狭窄＞50%的参与者斑块硬度与GSM值、MRI结果和组织病理学结果之间的相关性。

NCT05416385试验纳入来自加拿大多个地区的患者，计划进行为期3年的随访，旨在提高心脏病诊断的准确性。该研究将压力测试与颈部超声波相结合，以评估斑块成分；并通过使用超声波识别高危斑块患者，以更好地识别有心血管事件风险的个体。

NCT04758650试验是一项由布鲁塞尔自由大学赞助的2期研究。该试验评估了68GaNOTA抗MMR VHH2，aPET显像剂在包括动脉粥样硬化在内的各种疾病中的临床潜力。目的是使用PET评估表达MMR的巨噬细胞的体内成像，从而深入了解这些巨噬细胞在不同疾病中的存在和分布。

这些正在进行的试验代表了重要的研究工作，旨在提高我们对动脉粥样硬化的理解，提高诊断准确性，并最终加强心血管健康领域的患者护理和结局。

此外，在动脉粥样硬化治疗方面正在进行的相关临床试验最新临床进展同样显示了良好的结果。

一项名为“瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化斑块代谢的影响——18F-NaF-PET-CT亚临床动脉粥样硬化成像研究”旨在使用18F-NaF PET-CT成像评估瑞舒伐他汀对斑块代谢的作用。该研究侧重于评估瑞舒伐他汀在改善血流动力学和促进特定动脉急性管腔增益保留方面的安全性和有效性。

一项名为“天然血管支架（NVS）治疗股浅动脉（SFA）和/或近端腘动脉（PPA）动脉粥样硬化病变”的1期研究，旨在调查NVS治疗阻塞性动脉粥样硬化患者的安全性和初步疗效，旨在改善生活方式限制性跛行患者的急性血流动力学结果。

另一项题为“用与LDL样NP相关的甲氨蝶呤治疗动脉粥样硬化疾病患者”的研究探讨了甲氨蝶呤的使用。甲氨蝶呤是一种抗炎剂，在富含胆固醇的非蛋白质NP中递送。这项随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估这种治疗方法在稳定型冠状动脉疾病患者中的安全性和有效性，特别是评估其对病变大小和炎症的影响。一项研究调查了低剂量秋水仙碱联合最佳治疗对缺血性卒中和同侧动脉粥样硬化狭窄患者的疗效。该研究旨在通过秋水仙碱治疗降低重大血管事件的风险，并评估替格瑞洛与阿司匹林在降低长期风险方面的疗效。另一项研究侧重于评估氯吡格雷对影像学上发现的亚临床冠状动脉粥样硬化患者进行一级预防的有效性和安全性。该试验旨在使用MRI成像评估死亡率和发病率。一项临床试验正在研究使用Feraheme治疗颅内动脉粥样硬化疾病，旨在预测卒中风险并制定改进的预防策略。

SMART-C试验旨在评估声动力疗法（SDT）作为颈动脉粥样硬化斑块新疗法的安全性和有效性。另一项试验旨在比较吲哚布芬与阿司匹林对冠状动脉粥样硬化患者的抗血小板疗效。CADET-PAD试验则探究了半胱氨酸白三烯受体拮抗剂对外周动脉病患者血管内操作后下肢动脉再闭塞率的影响。HOST-preVENTION试验评估了氯吡格雷用于冠状动脉粥样硬化患者一级预防的有效性和安全性。V-INITIATE研究则展示了英克司兰强效降低LDL-C、大幅提升LDL-C达标的能力。

PREVAIL试验旨在评估 Obicetrapib在LDL-C 未获充分控制（＞1.4 mmol/L）的确诊ASCVD患者中的疗效，这些患者已接受最大耐受剂量的他汀类药物和非他汀降脂治疗。SEPLA试验在无症状2型糖尿病患者中，评估了司美格鲁肽对冠状动脉粥样硬化负担的影响。

这些正在进行的临床试验旨在深化我们对治疗方案的理解，以改善动脉粥样硬化患者的预后，并展示不同的动脉粥样硬化治疗创新方法，包括使用他汀类药物、血管支架疗法和抗炎药。这些研究进展为探索更安全、高效且精准的动脉粥样硬化相关事件管理与预防策略带来新契机。

结语

CVD仍然是全球死亡的主要原因，动脉粥样硬化在疾病病理中起着核心作用。动脉壁内脂质和纤维成分的积聚导致斑块形成，并导致慢性炎症、心梗、缺血性卒中和外周动脉疾病。动脉粥样硬化斑块可演变为易破裂的不稳定斑块，引发血栓形成和急性缺血事件。此外，高血压和高胆固醇血症会加剧血管内皮细胞损伤，加重功能障碍和炎症。

细胞治疗和基因编辑是心脏修复和CVD管理的前沿策略。CRISPR/Cas9和碱基编辑等基因编辑工具为纠正与CVD相关的基因突变提供了巨大的潜力。然而，在确保这些疗法的安全性、有效性和长期可行性方面仍然存在挑战。

总之，开发创新策略，包括个性化医疗、先进的成像技术和新的治疗方法，对于进一步减轻CVD的全球负担至关重要。持续的研究和临床试验对于将这些科学进步转化为实际的临床应用至关重要，最终可改善心血管疾病患者的治疗效果。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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