作者：甘肃省第二人民医院麻醉科（梁雪、
NP 的发病率为3.3% ~8.9%。由于其发病机制复杂、临床疗效欠佳，是目前疼痛研究领域的一大难点和热点。近年新发现的细胞焦亡是一种伴随炎性反应的程序性细胞死亡方式，其在神经病理性疼痛的发生发展中发挥了重要作用。文章针对神经病理性疼痛中细胞焦亡的作用及机制进行综述，为神经病理性疼痛的治疗提供新策略和新思路。
1. 细胞焦亡概述
1.1 细胞焦亡的概念
细胞焦亡的发现充满了曲折，对焦亡的定义也经历了不断地理解和发展。1986 年，Friedlander发现暴露于
1992 年，Zychlin-sky 等在感染了福氏志贺菌的巨噬细胞中发现了一种特殊的、形态学上类似于凋亡的裂解性死亡。2000 年，首次鉴定出此种细胞死亡的执行者——消皮素(gasdermin)。2001 年，Cookson 等发现这种细胞死亡形式仅仅依赖于Caspase-1 的活性，于是将其定义为依赖Caspase-1 的细胞死亡。
2015 年，国内邵峰研究团队发现这种死亡形式除了依赖于Caspase-1 的活性，还可由细胞内的脂多糖( lipopolysaccharide， LPS) 激活Caspase-4/5/11 所产生。Caspase-4/5/11 通过切割消皮素D(gasdermin D，GSDMD)蛋白，释放出具有成孔活性的N 端结构域，导致细胞渗透压发生变化而膨胀直至细胞膜破裂，同时释放出大量促炎因子，如IL-1β 和IL-18，诱发更强烈的炎性反应进而导致细胞死亡。后续研究发现，消皮素E(gasdermin E，GSDME)也可以被Caspase-3 激活导致焦亡。2018 年，这种独特的细胞死亡方式被美国细胞死亡命名委员会(Nomencla-ture Committee on Cell Death，NCCD)正式定义为细胞焦亡。
1.2 细胞焦亡和凋亡的区别
细胞死亡在多细胞生物的生长、发育和维持内环境稳态中发挥着重要作用，其方式主要分为两类，即非程序性死亡(accidental cell death，ACD)和程序性死亡(programmed cell death，PCD)。细胞焦亡和凋亡同属于炎性反应形式的PCD，二者的相似性在于都存在DNA 损伤、染色质凝结、并依赖于Caspase 活性。其区别在于形态学特征：
(1)就产生DNA 片段而言，焦亡细胞是随机的，损伤程度较轻，细胞核保持完整；而细胞凋亡的DNA 片段是有序的，细胞核裂解成碎片。
(2)细胞焦亡期间形成质膜孔，可以透过某些低分子量的物质，如7- 氨基放射线霉素(7-AAD)、碘化丙啶(PI)和溴化乙锭(EtBr)；而凋亡细胞由于保持了细胞膜的完整性，因此无法透过该类物质。
(3) 介导细胞焦亡和凋亡的Caspase 不同，细胞焦亡由Caspase 1/4/5/11 介导，而凋亡主要由Caspase 3/6/7/8/9 介导。
1.3 细胞焦亡的分子特征
1.3.1 Gasdermin 家族：目前的研究揭示Gasdermin 蛋白家族是细胞焦亡过程中的执行分子，与许多炎性疾病的发生发展密切相关。Gasdermin 蛋白家族中包含6 种同源蛋白，分别为GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME 和DFNB59 (pejva-kin，PJVK)。除DFNB59 外，其余5 种家族成员均由具有细胞毒性的N-末端和具有抑制作用的C-末端两部分连接而成。
正常情况下N-末端与C-末端结合，而受到炎性小体刺激后，被激活的Caspase 可裂解N-末端与C-末端之间的连接，释放N-末端特异性结合细胞膜，形成跨膜孔，允许释放生物活性IL-1β、IL-18 以及其他细胞内容物，从而触发细胞焦亡。是否有Gasder-min 家族蛋白参与是判定细胞发生焦亡的重要标准，同时也是和其他细胞程序性死亡形式进行区分的重要判定标准。目前多集中于家族成员中的GSDMB、GSDMD、GSDME 和细胞焦亡的关系展开研究。
1.3.2 炎性小体：焦亡的触发过程需要炎性小体的参与。炎性小体在细胞质中以多蛋白复合物状态存在，由信号特异性传感器蛋白、适配器蛋白和效应蛋白构成。信号特异性传感器蛋白主要包括富含中央核苷酸结合域(nucleotide binding do-main，NBD) 和亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat，LRR) 的NOD-like receptor，HIN-200 蛋白家族(hematopoietic IFN-inducible nuclear antigen with 200 amino acid repeats)，以及NLR 蛋白家族(NLRP1、NLRC4、NLRP3、NAIP2/5)。
适配器蛋白是含有Caspase 激活募集域(caspase activation and recruitment domain，CARD)的凋亡相关微粒蛋白(apoptosis-associated speck-like pro-tein containing CARD， ASC )， 效应蛋白是Caspase 蛋白家族。
1.3.3 Caspase 家族：Caspase(cysteinyl aspartate specific proteinase)是生物体的重要基因家族，通过调节细胞死亡和炎性反应来维持稳态，是含有半胱氨酸的内源性
1.4 细胞焦亡的分子机制
细胞焦亡的发生分为经典途径和非经典途径2 种方式。经典途径又称为Caspase-1 依赖途径；非经典途径由Caspase-4/5(人)或Caspase-11(小鼠)诱导。2 种途径的细胞焦亡的形态学特征相似，都引起IL-1β 和IL-18 的释放。但是两者之间又存在显著的不同。细胞焦亡经典途径主要由炎性小体介导。NLRP3 是目前研究最深入的炎性小体，属于NLRs 家族成员，也是免疫调节机制激活的关键介质。
NLRP3 炎性小体通过募集Caspase-1 前体(procaspase-1)形成蛋白复合物，将pro-IL-1β 与pro-IL-18 转化为活化的炎性因子IL-lβ 和IL-18，分泌到细胞外引起炎性反应。NLRP3 炎性小体引发的炎性反应可由机体多种疾病引发，包括海马内细胞焦亡和炎性反应以及
非经典途径中没有模式识别受体和适配器蛋白，通过Caspase-4/5/11 招募结构域特异性地识别胞质中的脂多糖，并切割下游效应蛋白GSDMD，从而导致细胞焦亡。但Caspase-4/5/11 不能直接切割pro-IL-1β 和pro-IL-18，而是通过NLRP3/ Caspase-1 途径介导IL-1β 和IL-18 的成熟和分泌。其机制可能为GSDMD N-末端形成的质膜孔直接诱导K+ 外排，或激活的Caspase-11 特异性切割和修饰Pannex-in-1，引起细胞三磷酸
2. 细胞焦亡与神经病理性疼痛的关系
在神经病理性疼痛中，细胞焦亡与神经元的死亡和炎性反应有关，是神经退行性疾病中常见的病理过程之一。在许多神经退行性疾病中，包括
现有研究表明，炎性反应在NP 的发生发展中起着至关重要的作用。在神经损伤的早期阶段，炎性反应在促进再生和愈合方面是必不可少的。然而，如果炎性反应消退的过程被破坏，它将会发展成为慢性疼痛。而焦亡正是炎性小体激活介导的炎性细胞死亡。NLRP3 炎性小体是与NP 联系最紧密的炎性小体。
研究表明，NLRP3 炎性小体在神经组织的多种炎性反应中起作用。在坐骨神经损伤的小鼠模型中，NLRP3 炎性小体的激活显著增强，与炎性小体相关蛋白如IL-1β、IL-18、ASC、Caspase-1 和NLRP3 水平升高有关。此外，对NLRP3 基因敲除小鼠检查坐骨神经功能指数，发现其炎性反应减少，运动功能恢复改善。
在糖尿病神经疼痛中，红草苷可降低NLRP3 炎性小体的激活，减轻原发性背根神经节的神经性疼痛。Wu等发现，在慢性缩窄性损伤(CCI)大鼠模型中，抑制含有7A的C 型凝集素结构域可通过调节NLRP3 炎性小体来减轻疼痛。另有研究表明，NLRP3 炎性小体的激活会促进神经性疼痛、共存的焦虑和抑郁样行为，并发现芍药内酯苷可通过促进Nrf2 核易位和阻断NF-κB 核易位来降低NLRP3 的表达和激活，从而减轻神经病理性疼痛和情绪障碍。
梁英业等报道脊神经损伤大鼠模型的脊髓部位Caspase-1、血清IL-18 及细胞焦亡标志物LDH 表达升高，从而推测
Hua 等证实，人类脐带间充质干细胞(Huc-MSCs)外泌体通过miR-146a-5p/ TRAF6途径增强自噬水平来抑制脊髓背角NLRP3 炎性小体的激活， 进而抑制小胶质细胞(BV2)焦亡，从而减轻炎性疼痛的发生。近期，研究人员对NLRP3 介导的焦亡在
在高脂饮食诱导的糖尿病前期神经病变小鼠中，以及用棕榈酸盐处理的背根神经节神经元中，均观察到NLRP3 的激活，并在背根神经节中产生IL-1β。Cheng等在2 型糖尿病小鼠和疼痛性神经病变大鼠的背根神经节神经元中发现较高水平的NLRP3，与前期研究结果一致。Sun等注意到背根神经节组织中IL-1β 的表达和GSDMD 的释放，并发现金脉通可降低NLRP3、ASC 和Caspase-1 mRNA 和蛋白水平升高。Chao 等在大鼠疱疹后神经痛模型中发现Caspase-1、NLRP3、IL-1β 和IL-18 的表达升高， 表现为焦亡增强。
此外，据报道NP 可由内质网应激诱导并维持。未折叠蛋白反应、钙或脂质代谢以及活性氧的产生都可能通过内质网应激影响NLRP3 炎性小体激活。有研究认为内质网应激参与了P2X7 介导的细胞死亡。
大量研究表明，免疫介导的炎性疾病与NP 有因果关系。Wang 等发现褪黑素抑制NF-κB/ NLRP3 依赖性信号通路，控制焦亡，从而达到治疗NP 的目的。为了研究褪黑素与焦亡之间的可能联系，构建了大鼠脊髓神经结扎(SNL)模型，行为实验表明，SNL 会导致严重的疼痛异常。其机制可能是SNL 通过NLRP3 和NF-κB 信号显著上调炎性细胞因子。药物抑制NLRP3具有良好的镇痛和抗炎作用。
3. 神经病理性疼痛中针对焦亡的治疗策略
目前研究初步揭示，细胞焦亡的经典和非经典途径与许多炎性疾病的发生发展密切相关。因此，阻止炎性小体的激活和组装可能提供了一个防止焦亡和由此产生的细胞功能障碍的屏障。NF-κB 通路是NLRP3 炎性小体启动所必需的，阻止NF-κB 通路的激活来抑制焦亡是首选的方法。
天然或合成的褪黑素，可以通过抑制NF-κB 通路进而抑制细胞焦亡的启动阶段。Sun 等证实金脉通通过减少NLRP3 炎性小体和焦亡减轻神经病理性疼痛的行为和形态损伤。这些天然药物已被证明通过抑制NLRP3 对周围神经疼痛有缓解作用。鉴于NLRP3在焦亡中的重要性，潜在的NLRP3 抑制剂是一个值得进一步深入探索的领域。
Caspase-1 在激活GSDMD、IL-1β 和IL-18 的途径中至关重要。因此针对Caspase-1 的抑制剂开发新的治疗靶点也是一种策略。目前对3 种Caspase-1 的抑制剂进行了研究：Emricasan、VX-740 (Pralnacasan) 和VX-765。Wang 等观察到给予VX-765 可有效缓解SNL 动物模型的神经病理性疼痛。Westernblot 分析显示，VX-765 与褪黑素一样，抑制了SNL 模型中Caspase-1、NLRP3、ASC 和GSDMD 的过表达。该结果为使用Caspase-1 抑制剂治疗神经病理性疼痛提供了证据。
GSDMD 是细胞焦亡过程中的执行分子，整合来自炎性小体的多种内源性和外源性信号。理论上，阻止GSDMD 引发的焦亡，可间接抑制随后的炎性级联反应，从而使焦亡停止。目前针对GSDMD 的抑制技术可分为两类： (1) 减少促炎Caspase 切割GSDMD 的数量；(2)阻断GSDMD 的寡聚和/ 或膜插入。Yang 等确定了GSDMD 与Caspase-1/4/5/11 相互作用的切割位点，然后合成了GSDMD 衍生的抑制剂(Ac-FLTD-CMK)，该药可以与Caspases 结合， 阻止了对GSDMD 的切割。但是，还需要进一步的研究来确定这些药物是否可以有效治疗神经病理性疼痛。
神经病理性疼痛的潜在治疗靶点是IL-1β 和IL-18，因为它们在焦亡中起重要作用。尽管已经证明通过抑制IL-1β 和IL-18 信号传导对
4. 小结与展望
神经病理性疼痛在本质上受焦亡的影响，抑制焦亡可能是治疗神经病理性疼痛的有效方法。虽然已经对焦亡进行了深入研究，但仍需要进一步的研究来充分了解其机制，以及它与其他形式细胞死亡的关系，各种形式的细胞死亡可能协同工作，加速神经病理性疼痛的发展。这也是神经病理性疼痛治疗远不能令人满意的原因之一。
因此，迫切需要研究不同类型细胞死亡之间的相关性，并确定能够同时调节多个靶点的多组分药物。这不仅对理解焦亡在不同疾病场景中的作用有重要意义，而且还将为神经病理性疼痛的发病机制和治疗提供了新的思路和方向。未来，随着研究的深入，有望为神经病理性疼痛患者提供更加有效的治疗方法。
来源：梁雪，赵辉，王玲，等.细胞焦亡在神经病理性疼痛中的分子机制研究进展[J].疑难病杂志，2025，24(01)：117-121.
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