低密度脂蛋白（LDL）和其他含载脂蛋白B（APOB）的脂蛋白被沉积在动脉壁内会导致动脉粥样硬化。随着时间的推移，越来越多的LDL被沉积在动脉壁内，动脉粥样硬化斑块的负担逐渐增加，从而增加了急性心血管事件（ACVE）的风险。因此，LDL对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的生物学影响取决于暴露的程度和持续时间。随着时间的推移，保持低水平的LDL胆固醇（LDL-C）会减少被沉积在动脉壁内的LDL颗粒的数量，减缓动脉粥样硬化的进展，并通过延迟成熟动脉粥样硬化斑块形成的年龄，大大降低ASCVD事件的终生风险。随着时间的推移，将LDL-C测量值相加以计算LDL的累积暴露量，可以生成一个独特的生物标志物，该生物标志物可以捕捉到暴露的幅度和持续时间，这有助于估计在任何时间点发生ACVE的绝对风险。滴定LDL-C降低以保持累积LDL暴露低于发生ACVE的阈值可以有效预防ASCVD。

相关链接：郑刚教授：低密度脂蛋白累积暴露假说的相关证据（上篇）

1. 原理和方法

血浆LDL-C水平在整个生命周期中都会发生变化，不同人群之间具有共同的特征轨迹^[87-108]。在男性中，LDL-C水平的稳步上升始于55岁左右，然后逐渐下降。在女性中，LDL-C水平开始上升的时间较晚，但比男性更陡峭，在65岁左右开始趋于平稳，十年后开始下降（图1）。血浆LDL-C浓度可用于评估LDL暴露程度对ASCVD风险的影响，但不能用于评估暴露持续时间。相比之下，随着时间的推移，将LDL-C测量值相加以计算LDL的累积暴露量可以生成一个生物标志物，该生物标志物可以在单一指标中捕捉LDL暴露量和持续时间的生物效应。LDL-C水平的总和可以直接估计动脉壁随时间暴露的致动脉粥样硬化LDL颗粒的总数，因此可用于估计任何时间点积聚的斑块大小，并跟踪斑块进展速度^{[10-11,19,87-92]}。值得注意的是，一生中血浆LDL-C和APOB浓度的轨迹非常相似（图2）。因此，LDL-C水平的总和应该是对LDL颗粒累积暴露的一个很好的估计（假设90%的循环含APOB的脂蛋白是LDL）。

图1男性和女性LDL-C和APOB水平随时间变化的轨迹。注：绘制了男性和女性一生中LDL-C（a部分）和APOB（B部分）的平均血浆水平。LDL或APOB的累积暴露量是通过将这些值相加到感兴趣的年龄来计算的。通过结合多项研究的数据，估计了每个年龄段的平均LDL-C和APOB水平，这些研究报告了不同年龄组的欧洲人群的平均水平。

LDL-C的累积暴露量通常以“胆固醇-年”或“LDL-C-年”为单位表示，这类似于用于评估烟草暴露引起的累积有害影响的框架^[88-92]。然而，这些术语强调LDL携带的“胆固醇”含量的大小，而不是致动脉粥样硬化脂蛋白的浓度。鉴于孟德尔随机化研究清楚地表明，随着时间的推移，被困在动脉壁内的LDL和其他含APOB的脂蛋白的累积数量决定了发生ASCVD事件的终生风险（而不是这些脂蛋白携带的胆固醇含量）^[73]，一个更合适的术语可能是LDL的“斑块-年”（以mmol/L或mg/dl为单位测量）。“斑块年”一词更准确地传达了测量LDL累积暴露量的基本原理是估计累积斑块负荷的大小，降低LDL-C以减少LDL累积暴露的动机是通过减少累积斑块负荷来预防动脉粥样硬化事件。

鉴于LDL-C水平因年龄而异，仅通过将个体的年龄乘以其当前的LDL-C含量，无法准确计算LDL的累积暴露量。相反，LDL的累积暴露量应计算为截至当前年龄的所有年龄段的LDL-C水平之和，相当于计算以斑块年（mmol/L或mg/dl）为单位的年龄段LDL-C浓度曲线下面积^[87-92]。然而，为了简单起见，也可以通过一次LDL-C测量来粗略估计LDL的累积暴露量。这一估计值可以通过将个体的测量血浆LDL-C水平与同一人群中年龄匹配和性别匹配个体的中位LDL-C标准进行比较来计算，然后假设所有同性个体的血浆LDL-C水平随时间的变化轨迹相同。然后，可以通过假设个体与年龄匹配和性别匹配的人群中位数之间的LDL-C水平的比例差异在一生中保持不变来估计LDL的累积暴露量。尽管这种方法是估算累积暴露的更方便的方法，但重要的是要注意，LDL-C水平的轨迹在不同个体之间可能存在显著差异^[87,101-105]。

2. 估计风险

急性ASCVD事件开始发生的累积LDL阈值可以通过绘制LDL累积暴露水平与每个年龄段CVE的相应发生率。在具有平均LDL-C水平和典型LDL-C轨迹的男性中，ASCVD事件的累积终生风险在累积暴露130个斑块年（mmol/l）后达到1%，在累积暴露200个斑块年后达到10%（mmol/1）（图2）。在女性中，累积暴露150个斑块年（mmol/l）后，终生风险达到1%，240个斑块年后达到10%。CVE发生时累积LDL暴露阈值的明显性别差异可以至少部分地通过观察到雌激素减少LDL颗粒进入动脉壁的转胞作用来解释^[109,110]。因此，在绝经前，与LDL-C水平相同的男性相比，女性动脉壁中捕获的LDL颗粒更少，这意味着斑块负担和动脉粥样硬化风险更低。随着时间的推移，血浆LDL-C水平高于平均水平个体的LDL累积暴露量上升得更快，从而导致斑块进展更快。因此，与平均血浆LDL-C水平的个体相比，这些个体在生命早期经历CVE，并且在所有年龄段都有更大的斑块负担和更高的相应CVE绝对风险。

图2  LDL阈值的累积终生暴露量和动脉粥样硬化CVE的终生风险。注：主要CVE的累积终生风险绘制为男性30-80岁（a部分）和女性30-90岁（b部分）。还提供了这些事件发生率发生的相应年龄段LDL的平均人群水平累积暴露量，以估计男性和女性在不同累积暴露阈值下主要CVE的绝对终生风险（c部分）。此外，绘制了比平均暴露LDL高50%和LDL水平低于平均水平或LDL水平分别比平均水平低25%和50%的图。使用英国110万男性和120万女性的全科医生数据估计了欧洲裔男性和女性发生重大CVE的累积终生风险。

相反，那些LDL-C水平低于平均水平的人在以后的生活中会经历CVE，并且在所有年龄段的斑块负担和相应的CVE风险都低于血浆LDL-C平均水平的个体。对于具有平均LDL-C水平的个体，在整个成年期保持降低25%的LDL-C或约2.5~2.7 mmol/l（97~104 mg/dl）的LDL-C水平，可将LDL的累积终生暴露量减少50个斑块年（mmol/l），将CVE发生的年龄推迟约12.5年，并将ASCVD事件的终生风险降低一半以上。在整个成年期保持降低50%的LDL-C水平或约1.6~1.8 mmol/l（60~70 mg/dl）的LDL-C水平，可将LDL的累积终生暴露量减少100个斑块年（mmol/l），并将CVE发生的年龄推迟约25年，从而使ASCVD事件的终生风险非常低（图2）。

3. 动脉壁损伤的其他原因

值得注意的是，对于LDL的累积暴露或由此产生的累积斑块负荷的大小，没有固定的阈值，超过这个阈值，心血管事件（CVE）事件就会开始增加。相反，当存在动脉壁不可逆损伤的其他“风险诱导”原因时，CVE可能会在LDL累积暴露水平较低时发生（图3）。例如，收缩压（SBP）水平升高会促进LDL颗粒的转胞作用增加和平滑肌细胞增殖增加，从而导致更多的蛋白多糖合成，将LDL颗粒捕获在脆弱的分支点^[111]。此外，升高SBP可以增加动脉粥样硬化斑块的剪切应力，从而增加斑块侵蚀和破裂的可能性。因此，与SBP水平较低的个体相比，SBP水平较高的个体在相同的LDL累积暴露下ACVE的发生率较高，并在较低的累积暴露水平下开始经历ACVE。

图3 动脉壁损伤的其他原因对LDL累积暴露阈值的影响。注：绘制了30-80岁男性主要CVE的累积终生风险，以及每个年龄段相应的平均人群水平累积LDL暴露量，包括患有或没有高血压的男性（a部分）、患有或没有2型糖尿病的男性（b部分）、吸烟或非吸烟的男性（c部分）以及没有高血压或2型糖尿病不吸烟的男性（d部分）。这些图表表明，与没有这些暴露的个体相比，暴露于其他动脉壁损伤原因的个体在较早的年龄就开始经历重大CVE（因此累积暴露于LDL的阈值较低），并且在所有累积暴露于低密度脂蛋白的水平上都有更高的CVE风险。根据英国生物银行登记的200000名欧洲裔男性的数据，估计了按不同暴露程度分层的主要CVE的累积终生风险。

同样，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在LDL累积暴露的各个水平上发生ACVE的风险都要高出2~3倍，并且在累积暴露水平低得多的情况下开始经历ACVE^[112-113]。这种风险的增加可以用以下观察结果来解释，即糖尿病患者的冠状动脉通常会弥漫性狭窄，由于长期暴露于糖紊乱导致动脉壁损伤，冠状动脉会发生不良重塑^[114]。即使是对相对较低的LDL累积暴露的小累积斑块负荷，也会促进这些不利重塑的动脉的管腔狭窄。因此，与非糖尿病患者相同的LDL累积暴露相比，这些小动脉中破裂斑块上的血栓更有可能阻塞血流，导致糖尿病患者发生ACVE的风险更高。

综上所述，这些发现表明，CVE开始发生的累积LDL暴露阈值取决于累积斑块负荷的大小和动脉承受斑块负荷的能力。在没有血压升高、血糖异常或吸烟引起的动脉壁损伤的情况下，ASCVD事件的终生风险在累积暴露于LDL 150斑块年（mmol/l）后才达到1%，在200 mmol/l后才达到5%（图3）。通过在整个成年期将LDL-C水平维持在约2.5~2.6 mmol/l（95~100 mg/dl）的适度较低水平，可以实现LDL的累积暴露水平。

LDL累积暴露与冠状动脉钙化（CAC）之间的关系。累积LDL暴露量可用于估计累积斑块负荷的大小，跟踪斑块进展率，并估计任何年龄段发生ACVE的累积终生风险。估算斑块负荷和ASCVD事件相应风险的另一种方法是测量CAC^[57-60]。绘制每个年龄段LDL累积暴露量与相应CAC评分中位数的关系图，可以估计冠状动脉斑块随时间累积时钙化发生的时间^{[45-47,57-60]}（图4）。在具有平均LDL-C水平和典型LDL-C暴露轨迹的男性中，CAC在53岁时累积暴露于LDL 150斑块年（mmol/l）后变为非零。然而，到目前为止，主要冠状动脉事件的累积终生风险为2.5%。同样，在累积暴露于LDL 175斑块年（mmol/l）后，CAC评分达到20，此时主要冠状动脉事件的累积终生风险为5%（图4）。累积LDL暴露约210斑块年（mmol/l）后，CAC评分达到100，此时主要冠状动脉事件的累积终生风险为10%。

总之，这些观察结果表明，CAC是动脉粥样硬化相对较晚的表现，这与CAC代表经过钙化愈合的破坏性动脉粥样硬化斑块的位置概念是一致的^[115]。非侵入性成像可以检测到的CAC被认为主要发生在破坏较大的动脉粥样硬化斑块的愈合过程中。因此，降低LDL-C水平以减缓动脉粥样硬化的进展并降低动脉粥样硬化事件的终生风险，必须在CAC评分变为非零之前就开始。因此，CAC成像的最佳作用可能不是用于指导LDL-C降低以预防ASCVD事件，而是确认在特定累积LDL暴露下估计的预期斑块负荷，或者在累积LDL和CAC暴露的百分位数不一致时重新校准个体对LDL颗粒捕获的脆弱性。

图4 按LDL累积暴露水平划分的CAC评分中位数和CVE终生风险注：绘制了30-80岁欧洲裔男性的冠状动脉钙（CAC）评分中位数和LDL平均累积暴露量。还显示了CAC中位数、LDL累积暴露量和年龄每种组合下主要CVE的相应累积终生风险。该图显示，在男性中，CAC评分在中位年龄53岁时变为非零，此时累积了150个斑块年（mmol/l）的LDL暴露，主要冠状动脉事件的累积终生风险为2.5%。CAC评分中位数在大约205斑块年（mmol/l）后超过2.5%,65岁时累积暴露的主要冠状动脉事件终身风险（%），此时主要冠状动脉活动的累积终身风险已经超过10%。男性CAC水平中位数是通过结合多项研究的数据估算的，这些研究报告了欧洲不同年龄组人群的CAC水平中值57-60。主要CVE的累积终生风险是使用英国110万男性的全科医生数据估算的。CAC值以亨斯菲尔德单位（HU）的Agatston分数表示。

总的来说，证据表明，预防ACVE的最有效方法可能是专注于维持低水平的LDL-C，通过减少LDL的累积暴露来减缓动脉粥样硬化的进展，同时保护动脉壁免受其他不可逆损伤的原因，包括高血压、糖尿病和吸烟。事实上，我们知道这一策略将大大降低ASCVD的终生风险，因为个体“天生随机”接受遗传变异组合，分别将LDL-C和SBP水平的终生暴露量降低1 mmol/l和10 mmHg，相应地，与普通人群相比，一生中主要冠状动脉事件的风险降低了80%，心血管疾病的终生风险降低了67%，死亡和80岁以下全因死亡的终生风险降低了33%^[116]。孟德尔随机化分析的结果得到了现实世界证据的支持。20世纪70年代，芬兰开始了一项公共卫生运动，通过减少饱和脂肪和腌肉类食物的摄入，将心血管疾病的发病率和死亡率降至最低。经过40多年的随访，平均LDL-C水平降低了约1 mmol/l，平均SBP水平降低了约7 mmHg，从而使ASCVD事件的发生率降低了80%^[116-119]。在此随访期间观察到的CVE减少的幅度几乎与根据孟德尔分析结果实现的LDL-C和SBP水平长期联合降低的预期完全一致^[116]。

事实上，这项芬兰研究的结果与南美Tsimané等[77]的研究结果一致，他们一生中保持约2.0~2.4 mmol/l（75~90 mg/dl）的低循环LDL-C水平，高血压、糖尿病和吸烟率非常低。因此，Tsimané等的平均终生累积LDL暴露量非常低，约为150斑块年（mmol/l），CAC非常低，ACVE的相应终生风险非常低，为1%。这些观察结果补充了大量证据，表明在一生中保持低水平的LDL并保护动脉壁免受其他损伤原因的影响，可以减缓动脉粥样硬化的进展，降低ASCVD事件的终生风险。

4. 确定LDL-C积累暴露的最佳时间和强度

尽管维持低水平的LDL-C以减少对LDL的累积暴露可以大大降低ASCVD事件的终生风险，但一些挑战限制了这种预防策略的实用性。首先，降低血浆LDL-C的最佳时间和强度，以减少LDL的累积暴露，从而减缓动脉粥样硬化的进展并降低ASCVD的终生风险，目前尚不清楚。孟德尔随机化研究数据仅提供了通过在一生中保持较低LDL-C水平可以实现的获益估计，而随机临床试验数据只提供了在动脉粥样硬化已经进展后从生命后期开始降低LDL-C几年可以实现的获益估计^[120]。因此，从出生后的任何时候开始并维持较低的LDL暴露阈值的预期临床益处的大小尚不清楚。

为了解决这个问题，设计了新一代的深度学习和机器学习算法，以离散的暴露时间单位对LDL的生物因果效应进行编码，以考虑任何时间点累积的斑块负荷为条件。对累积暴露于LDL的因果效应的量化有助于准确估计从任何年龄开始并持续任何时间降低LDL-C水平的益处（图5）。所有证据表明，与在生命后期开始更积极的LDL-C降低相比，在生命早期开始适度降低LDL-C会导致LDL的累积暴露量降低，从而降低所有年龄段CVE的终生风险。因此，在降低ASCVD事件风险方面，接触较低LDL的持续时间可能比LDL降低的幅度更重要。这一发现支持了这样一种观点，即在接受LDL-C增强干预时发生ACVE的残余风险可能是由于治疗开始前形成的累积斑块负担造成的ASCVD事件的风险，最小化动脉粥样硬化事件的残余风险可能是在生命早期开始并维持LDL-C水平的适度持续降低，同时保护动脉壁免受其他损伤原因的影响，包括血压升高、糖尿病和吸烟，以最大限度地提高动脉耐受随时间累积的斑块负荷的能力^[19]。

除了确定降低血浆LDL-C的最佳时间和强度以最大限度地降低心血管风险的挑战外，还需要采取策略来提高对长期降低LDL-C水平所需的任何饮食或治疗的依从性。鉴于这些干预措施的临床益处取决于低LDL-C水平暴露的程度和持续时间，药物或饮食依从性差将大大降低这一策略的有效性。为了解决这个问题，目前正在开发几种不同类型的干预措施，旨在通过降低LDL和其他含APOB脂蛋白的循环浓度的途径，持续、长期地降低LDL-C水平，从而从根本上确保依从性，提高减少LDL累积终生暴露的实用性。

图5  LDL-C降低的时间和强度对LDL累积终生暴露和主要动脉粥样硬化心血管事件累积终生风险的影响。注：绘制了30-80岁男性主要心血管事件的累积终生风险以及相应的平均人群水平累积LDL暴露量。a. 从30、40、50或60岁开始将LDL-C水平降低36%对累积LDL暴露和相应的主要动脉粥样硬化心血管事件终身风险的临床益处的估计。b.从40岁开始将LDL-C水平降低36%与从55岁开始将LDL水平降低50%在累积LDL暴露和相应的重大心血管事件终身风险方面的临床益处估计。该图显示，随着LDL-C降低开始的每十年提前，LDL-C水平降低的风险比例应逐步增加，并且与生命后期开始的更积极的LDL-C下降相比，更早开始的更温和的LDL-C降低应导致所有年龄段的LDL累积暴露量降低，动脉粥样硬化心血管事件的相应终生风险降低。根据英国110万男性的全科医学数据估计了主要心血管事件的累积终生风险。

其中一种靶向PCSK9基因的小干扰RNA可用于降低LDL-C水平^[122-126]。在随机三联试验中，这种小干扰RNA已被证明可以安全地使LDL-C水平在每年注射1次后平均降低36%^[127-128]。安全疗法的可用性可以持续降低LDL-C，每年注射一次以确保依从性，这提供了一种潜在的“疫苗样”策略，通过减缓动脉粥样硬化的进展来预防ASCVD^[19]。

5. 将LDL的累积暴露作为治疗靶点

如上所述，LDL对ASCVD风险的影响取决于暴露的程度和持续时间[10]。暴露于血浆LDL-C水平的程度决定了有多少LDL颗粒流过内皮屏障，在那里它们可以被困在动脉壁内，从而决定斑块进展的速度。暴露时间决定了LDL的累积暴露量和累积斑块负荷的大小。动脉粥样硬化斑块破裂后发生急性ASCVD事件的风险与个体对LDL的累积暴露量和相应的累积斑块负荷大小成正比。然而，CVE开始发生的累积暴露阈值和相应的累积斑块负荷大小取决于暴露于其他动脉壁损伤原因，这些原因会降低动脉承受累积斑块负荷的能力。因此，每个人都有一个独特的“个人斑块阈值”来发展ASCVD事件，这是由他们累积暴露于LDL和其他动脉壁损伤原因（如血压升高、糖尿病或吸烟）决定的。

累积暴露于LDL可作为一种治疗手段，通过滴定每个人所需的LDL-C水平的降低来减缓斑块负荷的累积，使其低于个人斑块阈值，从而实现个性化预防。然而，降低LDL累积暴露的临床益处取决于降低LDL（和其他含APOB的脂蛋白）的幅度、持续时间和时机^{[10,20,85,86]}。对于在生命后期才开始降低LDL水平，且动脉壁内已积聚较多动脉粥样硬化斑块的患者，应需要进行更积极的LDL降低来减缓斑块进展，以使他们的累积LDL暴露量和由此产生的累积斑块负荷大小低于个人斑块阈值。

6. 解决预防悖论

长期以来，通过降低LDL-C水平来预防ASCVD的概念一直被认为具有副作用^[129]。人群中绝大多数CVE发生在LDL-C水平平均的个体中，这些个体被认为具有低至中等的短期ACVE风险，LDL-C明显升高的个体或被认为具有高CVE风险的个体。与这一观察结果一致，通过适度降低人群的平均LDL-C水平，而不是专注于在少数风险最高的人群中积极降低LDL-C，可以预防CVE的最大数量。值得注意的是，这一战略的矛盾之处在于，通过降低适度的平均LDL-C水平对人口中的每个个体成员只产生很小的益处。

这一悖论可以通过滴定人群中每个人所需的LDL-C降低强度来解决，以实现ASCVD的相同目标绝对累积终身风险。每个人所需的LDL-C降低强度将取决于他们对LDL的累积暴露和对动脉壁损伤其他原因的暴露。因此，暴露于更多动脉壁损伤原因的个体将需要更积极的LDL-C降低，以减少他们对LDL的累积暴露。通过减少LDL的累积暴露来个性化预防ASCVD的策略解决了预防悖论，最大限度地提高了人群中预防ASCVD事件的数量，同时确保人群中的每个人都能获得相同的绝对临床益处。

7. 临床实践指南信息

减少LDL累积暴露以更有效地预防ASCVD的概念开始被纳入全球众多临床实践指南。事实上，关于血脂异常管理的所有主要临床指南的最新版本明确支持累积暴露假说，指出LDL对ASCVD风险的因果关系取决于LDL的暴露程度和持续时间^[130-133]。然而，这些相同的指南建议降低LDL-C水平，以预防ASCVD风险，仅适用于未来10年内发生ACVE的高风险人群。不幸的是，这一建议忽略了动脉粥样硬化如何发展的生物学原理，并鼓励等待个体在开始LDL-C增强治疗之前，在未来几年内发展出足够大的动脉粥样硬化斑块负担，从而被认为是ACVE高风险。

然而，世界心脏联合会与世界卫生组织合作，发布了世界心脏联合国2022胆固醇路线图^[134]。这份前瞻性文件拒绝了当前的范式，而是建议关注如何通过减少LDL的累积暴露来减缓动脉粥样硬化的进展，从而更有效地预防ASCVD，理想情况下，从生命早期开始适度持续降低LDL-C水平^[134]。该路线图认为，LDL累积暴露策略对于创建更公平和可持续的医疗保健系统是必要的，这些系统侧重于预防疾病，而不是在疾病发展后治疗疾病。这些方法尤其适用于低收入和中等收入国家，这些国家无法在开始治疗之前等待ASCVD事件发生，而指南推荐的第二代和第三代疗法的组合越来越难以负担，以预防复发性CVE^[132-133]。欧洲和中东国家目前正在制定类似的临床实践指南和健康政策，重点是通过减少LDL的累积暴露来预防ASCVD。

8. 降低LDL-C试验

设计一种个性化新预防策略的随机试验，要求临床医生确定个体所需的LDL-C水平的降低，以实现ASCVD事件的低终生风险，这面临着许多挑战。例如，需要使用合理的短期随机试验来测试这种策略的有效性，以确定减少LDL的累积暴露是否会在更长的时间内导致CVE的预期下降。通过以离散的暴露时间单位量化LDL的因果效应，可以克服这一挑战，这取决于之前的累积暴露，并考虑到每个人已经形成的累积斑块负担^{[120,135-136]}。如上所述，降低LDL水平的临床益处随着暴露时间的增加而增加^{[10,11,17-20]}。事实上，在随机三联试验的每一年随访中，LDL降低每增加一年的增量益处都可以精确量化^[85,86]。LDL降低治疗的最初益处可能归因于LDL-C循环浓度的突然降低，这减少了LDL进入动脉壁的通量，从而在一定程度上稳定了斑块。此后，在随后的每一年随访中，每单位LDL减少的CVE风险应逐渐降低，这可能是由于动脉粥样硬化斑块进展的减缓^[135-137]。最终，每单位LDL减少的风险比例降低应接近渐近线，因为被困在动脉壁内的LDL颗粒的增量减少，以及在任何时间间隔内存在的脂质，在累积的斑块负荷中所占的比例越来越小。

LDL降低程度带来的临床益处与暴露时间之间的这种关系为随机试验和孟德尔随机化研究中观察到的LDL-C水平每毫摩尔每升降低的风险比例降低的差异提供了生物学解释^[10,18]。基于对治疗性降低LDL-C水平的观察到的益处的理解，在离散的暴露时间单位内准确量化LDL的因果效应，有助于在短期随机试验中直接评估降低LDL累积暴露的长期益处。该试验将定期测量被比较组之间LDL-C水平的绝对差异，并报告每个时间点每斑块年主要CVE的减少（mmol/l），LDL累积暴露量的减少。如果在每个时间点观察到的每mmol/l 的LDL累积暴露量减少的事件比例减少与整个试验期间每个月随访期间观察到的事件比例增加一致，那么一个合理的假设是，基于LDL在离散暴露时间单位中的偶然效应，LDL累积暴露的长期减少的益处将随着时间的推移继续遵循预期的轨迹。事实上，一项直接测试这种个性化预防策略的大型、集群随机、自适应、现实世界实施试验目前正处于规划阶段。

9. 资助心血管预防

通过减少终身累积LDL暴露来减缓动脉粥样硬化的进展来预防ASCVD也带来了资金问题。政策制定者和医疗保健资助者通常不愿意投资于预防策略，因为这种方法的好处需要几十年的干预。然而，以离散的暴露时间单位准确量化累积暴露于LDL的因果关系，可以捕捉到这种预防方法的临床和经济价值，从而有助于建立预防ASCVD的投资案例。尽管几项研究报告称，使用他汀类药物降低LDL-C水平对于ASCVD事件的一级预防具有成本效益^[138-140]，但这些分析假设降脂试验中观察到的风险降低随着时间的推移保持不变。然而，鉴于大量证据表明降低LDL水平的益处随着时间的推移，这些分析大大低估了长期降低LDL以预防ASCVD事件的成本效益。

在这些分析中，随着时间的推移，降低LDL水平的益处越来越大，这大大提高了估计的成本效益比，从而提高了长期降低LDL以预防ASCVD的估计成本效益^[141]。然而，这一改善可能不足以说服政策制定者为预防投资，因为医疗保健支付者仍需为预防计划提供资金。另一方面，以离散的暴露时间单位量化LDL累积暴露的因果关系，可用于设计新的金融工具，利用私人风险资本为预防计划提供资金^[142-144]。以离散的暴露时间单位准确量化LDL的因果效应意味着，在任何时间段内LDL累积暴露的减少都可以可靠地转化为预防CVE的预期数量，进而可以可靠地转换为预防这些事件所节省的医疗成本的估计。测量所实现的减少量没有ASCVD或家族性高胆固醇血症病史的30~80岁男性和女性（n=250 000）按全科医生实践1:1随机分组，定期观察累积LDL暴露的常规护理和ASCVD事件的相应减少量，并将其与累积LDL暴露和CVE数量的预期减少量进行比较，提供了一种客观的方法来评估在实施预防计划期间是否达到了里程碑。通过关注易于量化的LDL累积暴露指标，这些信息可用于随着时间的推移迭代地提高预防计划的成功率。通过只为取得的成果付费，可以设计金融工具来调整各方的激励措施，以最大限度地减少LDL的累积暴露，从而预防最多的CVE，同时通过提供私人风险资本作为资金来源，最大限度地降低医疗保健支付者的投资风险^[142-144]。

未来方向

未来需要在几个研究领域来进一步了解累积暴露于LDL对ASCVD发生的生物学影响。例如，确定LDL颗粒在动脉壁内捕获的脆弱性增加的原因将改善对LDL引起的风险增加的估计，以及降低每个人LDL-C水平的预期益处。此外，识别斑块负荷和进展的生物标志物特征将有助于更准确地估计每个人累积暴露于LDL引起的累积斑块负荷。最后，开发数字基础设施来纵向监测LDL（和其他可改变的疾病原因）的累积暴露，将通过在正确的时间为正确的人确定正确的干预措施来提供个性化的健康指导，以预防ASCVD。

小结

ASCVD是由动脉壁内含胆固醇的LDL颗粒的渐进性沉积引起的。随着时间的推移，将LDL-C水平相加以计算LDL的累积暴露量，可以创建一个独特的生物标志物，用于估计累积斑块负荷的大小，跟踪斑块进展的速度，并估计在任何时间点发生急性ASCVD事件的绝对风险。减少LDL的累积暴露通过减缓动脉粥样硬化的进展来降低ASCVD事件的终生风险。降低LDL的临床益处取决于LDL降低的幅度、持续时间和时机。使用新型注射疗法可以长期减少LDL的累积暴露，这种疗法可以通过不频繁的注射产生持续的LDL降低。编码生物因果关系的新一代人工智能算法可以准确地估计从任何年龄开始并持续任何时间降低LDL-C水平的益处，并可用于确定每个人个性化预防ASCVD所需的LDL累积暴露量的减少程度。在离散时间单位内量化LDL累积暴露对动脉粥样硬化风险的因果关系，可以设计新的随机试验，在短期试验中评估长期益处，并设计新的金融工具，为心血管疾病预防计划提供资金。综上所述，LDL累积暴露假说可以作为预防ASCVD的组织原则。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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