作者：滨州医学院附属医院（杨川渤、姜兴岳）；复旦大学附属华山医院（梅楠、尹波）
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占颅内恶性肿瘤的80%，具有高度异质性、预后差等特点。越来越多研究证实，脑胶质瘤能够引起脑功能网络的改变，然而，目前对于脑功能网络的认知仍处于起步阶段。静息态
RS-fMRI凭借无创、时空分辨率均衡、可重复性高等优势，成为了脑部认知、发育、老化，以及脑疾病的机制探索和临床评估工作中的核心工具，具有重要的临床应用价值。因此，相较于采用传统的MRI获取脑部结构异常的模式，利用RS-fMRI技术揭示的脑功能网络异常模式以分析脑胶质瘤的病理生理机制可能更具应用潜力。
近二十年来，RS-fMRI技术在脑胶质瘤的功能定位诊断、术前评估指导，以及生存预后预测方面的应用日益广泛，相关技术精进与机制探索已持续成为神经领域的研究热点。本文梳理并评述近年来国内、外RS-fMRI技术在脑胶质瘤研究领域取得的重要科研成果，并对该技术未来研究方向进行展望，旨在为该领域的研究工作提供参考。
1. RS-fMRI在研究脑胶质瘤的脑功能网络改变及功能障碍机制中的作用
1.1 RS-fMRI在研究脑胶质瘤患者的脑功能网络改变中的作用
Pasquini等将30例低级别(LGG)、30例高级别(HGG)脑左半球胶质瘤患者和20例健康对照(HC)纳入研究，并利用RS-fMRI技术回顾性分析了其全脑和大脑半球网络，研究结果显示LGG的同侧脑功能连接增加，而HGG的对侧脑功能连接呈现降低趋势，即LGG可能展现出比HGG更有益的脑功能网络变化，且伴随的脑功能损害及缺陷相对更少。崔晶等对18例胶质瘤切除术患者行RS-fMRI扫描，分别在患者清醒和麻醉状态下构建了大尺度脑功能网络，并对脑功能网络全局和拓扑属性进行分析，结果表明与清醒状态相比，所有患者麻醉后默认模式网络(default mode network，DMN)相关部分脑区节点拓扑属性参数呈显著增高，而在后扣带回、楔前叶内侧、基底节及丘脑等部分脑区显著降低。
此外，Raichle等的相关研究推测，额叶所丧失的功能在默认网络脑区中可得到补偿；基于此项研究，崔晶等推测上述RS-fMRI实验的分析结果或与肿瘤占位主要集中于额颞叶及脑功能代偿重塑机制存在关联。因此，RS-fMRI技术的应用可以更好地帮助理解脑胶质瘤患者麻醉后重要脑功能网络状态的改变，从而进一步在麻醉和手术流程中为患者提供更好的保护。然而，崔晶等的研究样本量有限，并且仅选择健侧脑半球进行分析，为避免
1.2 RS-fMRI在研究脑胶质瘤患者的
随着对胶质瘤患者脑功能网络改变研究的深入，越来越多的研究者推测该类患者的疾病发生、发展与其脑认知功能障碍相关。既往，临床缺乏评估认知功能障碍的客观影像学方法，而RS-fMRI技术在这一领域的应用支持了更多相关研究的开展。既往有文献综述了与RS-fMRI技术相关的认知和情绪静息态网络这一潜在应用，并提出了针对神经外科疾病患者，包括胶质瘤患者在内的认知和情绪映射的未来研究方向。
DMN涉及前扣带回皮层、楔前叶和顶上小叶，在走神或自我指涉思维等状态中起作用，其受抑制程度与认知控制有关；额顶叶网络(FPN)则涉及顶下小叶、额下脑和颞下脑区，对记忆和认知控制起着重要作用。Jütten等在应用RS-fMRI技术的研究中发现，关于肿瘤对侧半球的DMN中的半球静息态功能连接(RSFC)水平，右半球
Noll等将图论分析应用于RS-fMRI连接矩阵，以计算脑功能网络特性，其验证了神经胶质瘤切除术后的神经认知功能(NCF)的降低最常见于语言学习或记忆和执行功能相关的脑区。Wang等使用RS-fMRI技术评估了认知障碍与非受损弥漫性神经胶质瘤患者之间的功能连接关系，结果显示与认知功能受损的幸存者相比，未受损的患者的内侧前额叶皮层、喙前额叶皮层和顶内沟有着更高水平的功能连接强度。
1.3 RS-fMRI在研究脑胶质瘤患者的其他脑功能障碍机制中的作用
Zhang等在一项前瞻性研究中利用RS-fMRI对57例额叶胶质瘤患者的分析结果表明，静息态下异常激活的DMN与额叶胶质瘤患者的执行功能障碍(EF-D)有关，故该研究得出了在额叶胶质瘤患者的术前计划和术后神经康复期间应评估DMN活性，以确保患者执行功能的结论。Niu等发现利用RS-fMRI技术结合神经网络方法可以预测胶质瘤个体的运动激活，其在解剖和功能重组的脑肿瘤患者中可能具有较好的临床应用前景。
Lv等利用RS-fMRI图像构建功能网络矩阵，使用基于网络的统计学方法来识别LGG患者功能连接的改变，研究结果显示单侧额叶LGG患者的局部效率、聚类系数、特征路径长度和归一化特征路径长度显著低于健康对照组，而该类患者与健康对照组之间在全局效率和小世界性方面无显著差异；相较于健康对照组，患者多个脑节点的中介中心性、度中心性和节点效率均发生显著变化，表明基于RS-fMRI的功能网络矩阵可以验证某些涉及功能障碍和代偿的拓扑改变。
以上研究表明，RS-fMRI在揭示神经胶质瘤患者认知等功能的神经相关性方面具有重要价值，静息态网络改变可作为胶质瘤患者认知和功能的影像学生物标志物。基于RS-fMRI技术的脑功能分析为保护胶质瘤患者脑功能及认知功能、改进手术治疗方式、提高临床治疗效果、延长患者生存期，以及提高患者生存质量等方面提供了客观依据，具有一定指导意义。
2. RS-fMRI在指导手术切除胶质瘤方面的应用进展
神经外科中的功能标测技术最初是在
既往已有较多研究聚焦于胶质瘤切除对患者脑功能改变的影响。例如，当DLGG(Diffuse low-grade glioma，弥漫性低级别胶质瘤)这类生长缓慢的胶质瘤浸润优势左半球的经典“Broca”和“Wernicke”脑区时，更可能会发生语言功能网络的代偿性重组(如向对侧大脑半球易位)，这导致该类肿瘤往往可以被安全切除，而不会因手术可能对相应脑区造成的损伤而产生语言功能改变的负性后果。脑功能定位不准确可能会导致手术误伤患者的重要功能区，以致患者术后功能障碍。
Ghinda等提出关键功能区域的准确定位至关重要。这不仅是因为其可能揭示无法预测的、可能影响外科手术方法的脑组织模式，而且还可能阐明可能存在的潜在代偿途径，这些途径用于补偿浸润组织切除后的功能缺失，而RS-fMRI技术已可以对脑肿瘤患者的脑功能区域实现精确定位。
近年来，诸多研究与临床实践表明，RS-fMRI技术在指导神经外科制订胶质瘤手术切除策略与范围方面具有优势。Ghinda等在一项研究中通过应用RS-fMRI和遗传学检测技术发现，胶质瘤患者的瘤周组织与健康组织或肿瘤组织之间存在差异，且认为瘤周组织范围与患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)密切相关，提示在手术治疗肿瘤实质区域的同时不能忽视针对患者瘤周组织的个体化治疗，其对改善神经外科治疗和
Suero等利用一例侵及辅助运动区(SMA)的胶质瘤患者的RS-fMRI数据进行术前、术后连接组分析并比较，对胶质瘤患者术后发生SMA综合征可能的机制进行了补充解释(例如连接SMA和前额叶皮层的白质束受损)，证明RS-fMRI对侵及SMA的胶质瘤患者手术治疗方案的制订有着显著的指导作用。
上述研究表明，RS-fMRI技术在指导胶质瘤的手术治疗中具有可观的应用前景，特别是可为辅助神经外科的术前方案制订、评估患者随访期间的功能重组，以及指导术后治疗(如放疗)等提供重要参考信息。
3. RS-fMRI在指导胶质瘤术前评估及预测预后方面的作用
相较于正常脑组织，脑肿瘤组织通常需要更多养分供给，这种代谢特征与脑肿瘤的组织学特征往往会引起异常血管形成、血管舒缩和灌注方面的改变，而血氧水平依赖性(BOLD)功能MRI(BOLD-fMRI)在映射这些改变方面具有较高的灵敏度，因此BOLD-fMRI已常规用于胶质瘤患者瘤周功能区域的术前标测。
Huang等基于独立成分分析和自动肿瘤成分识别功能，采用一种简单的基于强度的区域生长算法对来自3个中心的胶质瘤患者的RS-fMRI数据进行分析，结果显示肿瘤组织的定位检测成功率分别为100.00%、100.00%和93.75%，验证了RS-fMRI在全面术前评估应用中的可行性。Liu等构建了低阶(通过区域RS-fMRI信号的稀疏表示)和高阶(通过同步动力学功能连接时间过程映射更复杂的多区域关系)功能连接网络，并对两个网络进行图论分析，以进行联合、基于机器学习的胶质瘤患者OS的个性化预测，得到了可观的预测准确性(86.8%)，表明RS-fMRI技术与脑功能连接组学可有效指导胶质瘤患者治疗方案的制订。
Chen等基于独立成分分析，应用RS-fMRI数据探索了儿童时期罹患胶质瘤的成年幸存者的脑额叶功能网络特征，发现与正常对照组相比，该类患者的额叶区域中的功能连接数量显著增加，表明RS-fMRI技术可反映脑胶质瘤治疗后的功能连接性变化，其对指导该类患者的干预措施的制订，以及预后的评估具有重要价值。
胶质瘤患者的肿瘤发展和多模式治疗与其健康相关生活质量(HRQoL)显著相关；但目前，肿瘤位置及其与白质束和功能性脑网络的关系，以及这些联系如何影响HRQoL尚未明确。Heinzel等基于RS-fMRI技术的研究发现，与左半球HGG胶质瘤相比，右半球病变与大多数功能领域(除沟通能力外)的HRQoL评分降低相关，在治疗中使右半球免受治疗相关的组织损伤可能有助于改善神经胶质瘤患者的HRQoL评分，这为优化胶质瘤患者的术式选择提供了一定的指导。
Park等根据幂律指数和低频波动分数幅度(fALFF)分析了胶质瘤患者时频域中的RS-fMRI信号，观察到该类患者的某些临床合并症(特别是癫痫发作和MGMT启动子甲基化)与更
4. 基于RS-fMRI技术开发的分析工具
目前，许多研究者着力于开发基于RS-fMRI技术的分析工具。Zacà等于2018年提出了一种用于个体患者RS-fMRI网络分析的自动RS-fMRI处理管道(ReStNeuMap)，并验证了其得出的RS-fMRI网络与术中直接电刺激(DES)激活定位之间的空间一致性。Moretto等则使用基于该管道开发的软件进一步验证了上述结果。
Moretto等发现7个术前静息态网络[感觉运动(SMN)、语言(LANG)、视觉(VIS)、语音发音、默认模式、额顶叶和视觉空间]与使用侵入性皮层映射的网络(术中DES记录)表现出极好的一致性。SMN、VIS和语音发音DES点在空间上位于相应的网络内(中位距离=0毫米)，而对于LANG中位距离为1.6mm。这一研究结果突出了RS-fMRI在个性化术前规划中的效用，尤其是在肿瘤切除过程中使用DES进行清醒手术无法保护雄辩区域的情况下，RS-fMRI技术为肿瘤切除提供了重要的辅助信息。
Liu等将组学分析策略应用于RS-fMRI的穷举区域参数，提出了一种新的方法—RP-静息状态功能磁共振成像组学(RP-RS-fMRI组学)区域参数，其使用4个分类器来构建和优化RP-RS-fMRI组学模型，以预测胶质瘤分级、IDH状态和Karnofsky功能状态评分标准(Karnofsky performance status，KPS)评分；研究结果显示，相较于传统的单一RS-fMRI组学模型(AUROC=0.988、0.905、0.801)，该组学模型在预测脑胶质瘤的肿瘤分级、IDH基因型和预后方面表现出了更为优异的性能(AUROC=0.803、0.731、0.632)。这种RP-RS-fMRI组学不仅为脑胶质瘤研究提供了一种新的成像方法，并扩大了RS-fMRI的临床应用范围。
5. 局限性与展望
已有大量研究探索了RS-fMRI技术及其各种衍生工具与组学分析在脑胶质瘤的术前诊断、外科手术指导、生存预测，以及术后预后评估等方面的应用与机制，但要将其有效并广泛地应用于临床胶质瘤的诊疗中，仍有诸多需要关注的问题。
首先，许多基于RS-fMRI技术的研究因单中心性、跟踪随访病例时间短等因素，所得数据及结论有一定局限性。因此，多中心RS-fMRI数据库的规范建立与应用势在必行。
其次，近年来高场强MRI设备的诞生及其科研应用使基于传统结构MRI的研究取得了一定的进展，然而新旧数据的标准化等问题仍待解决。同样地，RS-fMRI图像的获取质量与设备硬件、软件参数设置、重建算法等因素有关，因此，各个机构协同制订一致的成像协议或后处理方法的统一是获得大量RS-fMRI标准化数据的前提。
Park等的一项研究显示，分析方法显著影响有关神经胶质瘤诱导的功能连接组改变的评估结果，包括图谱配准、包裹方案的选择和图论测量，基于此，该团队提出了非线性而非仿射配准可以提高与图谱的结构匹配度，以及功能连接的测量准确性等结论。与此同时，神经胶质瘤引起的某些病理改变的机制尚未完全明确，如神经血管解耦(NVU)对RS-fMRI的术前标测结果存在影响。
相关研究显示，NVU普遍影响胶质瘤患者的感觉运动网络，并提出有必要进一步研究RS-fMRI中有关脑肿瘤诱导的NVU，以便将RS-fMRI作为更准确的临床术前标测工具。此外，AI作为当下热点及未来科学研究的主要方向，如何将RS-fMRI大数据与深度学习(DL)相结合，更加高效地为胶质瘤的诊治、预后评估提供有效的循证学证据，也值得深思与进一步研究。
来源：杨川渤，梅楠，尹波，等.静息态功能磁共振成像在脑胶质瘤中的研究进展[J].上海医学，2024，47(11):713-718.DOI:10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2024.11.009.
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